依达拉奉联合参附注射液在体外循环下二尖瓣置换术中的临床应用分析

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近年来，随着医学技术的不断创新发展，体外循环下行心内直视手术快速发展，但由于其生理性灌注、炎性反应等易造成病人重要器官功能损伤，且肾功能损伤和脑损伤是术后常见的并发症。临床研究显示：诱发病人术后出现肾功能损伤和脑损伤原因除体外循环本身产生的低灌注，且与病人体内大量炎性因子释放密切相关[1]。

参附注射液在临床上主要用于多器官功能衰竭、心力衰竭等疾病治疗，其具有推动气血及平衡阴阳的功效；依达拉奉是一种新型自由基清除剂，其具有抑制脂质过氧化，抑制神经细胞、脑细胞、肺细胞的氧化损伤[2]。依达拉奉联合参附注射液对体外循环下行二尖瓣置换术后病人的脑功能、肾功能影响报道较少[3]。本研究通过观察体外循环下二尖瓣置换术病人术后的脑功能、肾功能及炎症因子变化，探讨依达拉奉联合参附注射液对体外循环下二尖瓣置换术病人的疗效及对脑损伤、早期肾损伤及炎症因子的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选择本院2014年1月—2016年6月收治的二尖瓣置换术病人60例。纳入标准：①所有病人经心脏CT或MRI确诊为二尖瓣狭窄；②均无二尖瓣置换术手术禁忌证；③病人及其家属均同意参加本次研究，并签署知情同意书，且均能坚持治疗及依从性也较好；④通过医院伦理委员会批准。排除标准：①属双向情感障碍抑郁症病人；②入院前已存在严重肝肾疾病、恶性肿瘤等系统性疾病；③入院前有过药物过敏史；④治疗期间依从性较差，未按规定进行检查；⑤病人术前1周内使用抗生素、激素、抗血小板、抗凝等药物。将60例病人按随机数字表法分为对照组与观察组，各30例。两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1　两组病人一般资料比较

1.2方法两组病人均采用芬太尼、咪达唑仑、吸入七氟烷及罗库溴铵静脉注射液复合麻醉。采用桡动脉穿刺置管测定动脉压，通过右颈内静脉穿刺置管测量病人静脉压。胸骨正中切口，给予3 mg/kg肝素进行抗凝，检测活化凝血时间(常用ACT监测，ACT应为激活全血凝固时间)超过8 min后，通过上、下腔静脉及主动脉插管建立体外循环系统。体外循环采用膜式氧合器、中度低温(鼻咽温度：30 ℃～32 ℃)、血液中度稀释(红细胞比容0.20～0.25)，高流量(流量2.4 L/min～2.6 L/min)灌注模式，α稳态方法血气管理。采用东莞科威医疗器械公司一次性简易心肌保护液灌注装置，予以配置好的血停搏液(4∶1)，阻断升主动脉后经左右冠状动脉开口处及主动脉根部灌注，首次灌注量为700 mL，其灌注速度为300 mL/min，随后间隔30 min灌注1次，灌注剂量为350 mL，速度为300 mL/min。待体外循环治疗结束后再次依据肝素总量给予鱼精蛋白拮抗肝素(鱼精蛋白1∶1中和肝素)。术中监测病人尿量、混合静脉血氧饱和度、电解质、心电图等。

药物治疗：观察组病人在麻醉后体外循环前30 min静脉输注参附注射液(雅安三九药业有限公司；规格：每支10 mL；生产批号：20131221)与依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司；规格：每支20 mL；生产批号：20131109)。将1.5mL/kg的参附注射液与0.5mg/kg的依达拉奉注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次，术后连续使用5 d。对照组病人麻醉后体外循环前采用同等速度静脉输注，5%葡萄糖注射液250 mL。

1.3观察指标

1.3.1治疗后恢复情况观察两组病人术后引流量、呼吸机使用时间、ICU时间、住院时间及治疗后并发症发生情况。脑损伤蛋白S-100β及神经元特异性烯醇化酶(NSE)：于病人治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h，抽取5mL颈内静脉血，之后以5 000 r/min离心10 min，分离血清，之后将血清置于-80 ℃冰箱保存。采用日本日立公司所提供的HITACHI718全自动生化分析仪，予以双抗体酶联免疫法(ELISA)检测血清S-100 β与NSE浓度，检测S-100β浓度试剂盒由德国Bio Vendor公司提供；检测NSE浓度试剂盒由上海森熊科技实业有限公司提供。

1.3.2肾功能于病人治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h，予以国产DxH 800型全自动血液分析仪检测病人血肌酐(SCr)水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。同时收集病人24 h尿液，测定尿素氮(BUN)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、尿N-乙酰-β-D氨基酸葡萄糖苷酶(NAG)浓度。

1.3.3炎症因子于病人治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h，抽取5 mL空腹静脉血，置于未加抗凝剂的试管中，室温静置1 h，之后以5 000 r/min离心10 min，分离血清，之后将血清置于-80 ℃冰箱保存。予以美国贝尔公司所提供的BIO-Rod 450全自动酶标仪，采用ELISA方法检测病人的血清白细胞介素-6(IL-6)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、内皮素-1(ET-1)水平，试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作过程均严格按照操作说明进行。

2　结　果

2.1两组病人术后恢复情况比较治疗后，观察组病人术后引流量、呼吸机时间、ICU时间、住院时间及并发症与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　两组病人术后恢复情况比较

2.2两组病人不同时间S-100β、NSE水平比较治疗前，两组病人S-100β及NSE表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24 h两组病人S-100β及NSE表达水平较治疗前均显著上升(P<0.05)，治疗后48 h、72 h两组病人S-100β及NSE表达水平明显下降，且治疗后48 h、72 h观察组病人S-100β及NSE表达水平下降情况明显优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3　两组病人不同时间S-100β、NSE水平比较(±s) 　μg/L

2.3两组病人不同时间肾功能比较治疗前，两组病人肾功能情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24 h两组病人SCr及BUN表达水平较治疗前均上升，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后48 h、72 h观察组病人SCr及BUN表达水平均较低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24 h两组病人NAG及NGAL表达水平较治疗前均显著上升(P<0.05)，治疗后48 h、72 h两组病人NAG及NGAL表达水平明显下降，且治疗后48 h、72 h观察组病人NAG及NGAL表达水平下降情况明显优于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4　两组病人不同时间肾功能比较(±s)

2.4两组病人不同时间炎症因子水平比较治疗前，两组病人血清炎症因子IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24 h两组病人血清炎症因子IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1水平较治疗前均显著上升(P<0.05)；治疗后48h、72h两组病人血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1炎症因子水平明显下降，且治疗后48 h、72 h观察组病人血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1炎症因子水平下降情况明显优于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5　两组病人不同时间炎症因子水平比较(±s)

3　讨　论

体外循环应用于心内手术已有50多年，近年来随着医学技术发展，复杂性心脏病也能进行手术治疗，导致体外循环下行心内手术并发症逐年升高，其中脑损伤及早期肾功能损伤是常见的并发症，对病人的术后康复造成严重影响[4]。因此临床采取有效药物对行体外循环下二尖瓣置换术的病人进行辅助治疗，减少病人脑损伤及肾功能损伤是临床急需解决的问题。参附注射液临床上主要用于多器官功能衰竭、心力衰竭等疾病治疗，具有推动气血及平衡阴阳功效；依达拉奉是一种新型自由基清除剂，其具有抑制脂质过氧化作用，可抑制神经细胞、脑细胞、肺细胞的氧化损伤[5]。

S-100β是存在于脑组织神经元细胞及神经胶质细胞中的一种蛋白因子，具有较强的特异性和敏感性，目前临床上已将其作为诊断脑损伤的黄金标准[6]。NSE是存在于脑组织中的神经元细胞及神经内分泌细胞质中的一种蛋白因子，神经元损伤或缺血时，导致NSE外泄，从而使NSE浓度增加[7]。因此，临床通过检测病人围术期血清S-100β及NSE水平，判断病人的脑功能状况[8]。本研究结果显示：两组病人术后24 h S-100β及NSE指标水平显著升高，术后48 h、72 h明显降低，且观察组病人改善更显著，表明依达拉奉联合参附注射液可有效减轻体外循环术对脑功能的损伤，对脑功能具有一定的保护作用。

目前评价肾功能的常用生化指标是血清SCr、BUN，但这些常用指标存在一些不足，其反映病人早期肾功能损伤的灵敏性较低，常在病人行手术后数天后出现明显变化，可反映严重肾功能损伤，但对轻度肾功能损伤灵敏度较差[9]。因此，临床上检测病人尿NGAL及NAG，评估病人早期肾功能损伤状况，且其灵敏度远高于血清SCr、BUN。NAG属高分子水解酶的一种，主要分布于机体肾脏近曲小管上皮细胞中，当肾脏损伤(缺血、感染等)时，降低其通透性，导致病人尿液NAG水平升高。因此，临床上检测尿液NAG含量是监测肾小管病变诱发肾损伤的重要指标[10]。NGAL属铁转运变异蛋白，其在肾脏组织中多处于不表达或微表达，但当机体受到炎性刺激后，造成肾小管上皮细胞损伤，导致NGAL出现较大变化，有研究资料显示：尿液及血清NGAL水平是诊断早期肾功能损伤的重要指标，且与病人的临床疗效及预后密切相关[11]。本研究结果显示：两组病人术后24 h尿NGAL及NAG指标水平显著升高，术后48 h、72 h明显降低，且观察组病人改善更显著，表明依达拉奉联合参附注射液可有效减轻体外循环手术对肾功能的损伤，对肾功能具有一定的保护作用。

体外循环治疗期间由于病人的血液成分及缺血再灌注与体外循环的人工管道异物接触，激活体内的单核细胞及内皮细胞等，产生大量细胞因子形成炎性递质，引起病人全身炎症反应，最终造成多脏器炎性损伤，因此病人行体外循环治疗期间关注病人炎症因子水平十分重要[12]。IL-6可诱导肝细胞合成C反应蛋白，使得巨噬细胞逐渐蛋白化，导致病人脏器功能损伤；hs-CRP可诱导巨噬细胞产生诱导性一氧化氮合酶产生，使血液色氨酸水平下降[13]。TNF-α是人体中重要的炎性因子，不仅参与炎性细胞的发生与发展，加速细胞坏死、凋亡[14]。ET-1是迄今所知最强的缩血管物质，是一种内源性长效血管收缩调节因子，易造成供血不足，引起脏器功能损伤[15]。

本研究结果显示：两组病人术后24 h血清IL-6、CRP、TNF-α、ET-1指标水平显著升高，术后48 h、72 h则明显降低，且观察组病人的改善情况更显著，表明依达拉奉联合参附注射液具有较好的抗炎作用，能降低机体微炎症反应。

本研究观察分析60例行体外循环下二尖瓣置换术病人术后的恢复状况、脑功能、肾功能及炎症因子的变化情况，证实依达拉奉联合参附注射液辅助治疗体外循环下二尖瓣置换术病人有利于促进术后恢复，可有效改善病人的IL-6、hs-CRP、TNF-α及ET-1水平，对脑功能及肾功能有一定的保护作用。

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