自身免疫性脑炎相关抗体的研究进展

王佳敏，郭怡菁

(东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009)

近年来临床上发现存在一种非感染性、与中枢神经系统抗体相关的脑部疾病，后概括为自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)，它是一种中枢神经系统的炎性疾病，可能由某些自身抗体、相关因子或者活性细胞与中枢神经系统的神经元表面蛋白等相互作用所致[1]。在未清楚认识AE之前，临床常笼统作出病毒性脑炎或中枢神经系统感染等诊断，而实际上并没有得到明确的病原学证据。之后随着人们对这类疾病的不断探索及自身抗体检测技术的发展，人们才逐渐认识AE这一疾病，许多过去笼统诊断为脑炎的患者很可能就是AE。现就AE相关抗体研究的进展作一综述。

1 概 述

AE可累及任何年龄阶段的所有人群，临床症状包括精神行为异常(如烦躁不安、易激惹、抑郁、睡眠障碍、视听幻觉)、近记忆减退、癫痫发作,也可有某些自主神经功能紊乱，或合并顽固性低钠血症等。其病情严重程度不仅与体内的抗神经元抗体滴度水平相关，也可能与某些潜在肿瘤相关[2]。AE的分类方法多样，可以根据病理学、影像学特点分类，也可根据有无相关特异性抗原/抗体等进行分类，2017的中国专家共识中根据临床表现分为抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎和其他AE综合征[3]。对确诊AE患者脑组织的病理学研究显示，其室周存在大面积炎性脱髓鞘，脱髓鞘以完全少突胶质细胞丢失和髓鞘再生的缺失为主，此外脱髓鞘损伤处也见大量炎性细胞浸润和抗体补体的激活[4]。根据抗体所针对的抗原成分不同，大致可分为抗神经细胞内抗原的抗体和抗神经细胞膜的抗体。副肿瘤综合征(PNS)相关的神经抗体的免疫攻击针对细胞内抗原(Ho、Yo、Ri等)，抗体并不直接致病，而是用来作为癌症诊断的生物标志，其发病机制主要由细胞毒性T细胞介导的细胞免疫，使神经元损害或死亡导致PNS的临床症状[5]。其治疗效果主要取决于免疫治疗开始前神经元损伤程度，其最重要的治疗应是查明和治疗肿瘤本身[6]。而狭义的AE是针对细胞表面抗原或突触蛋白的免疫攻击导致的脑部损害，是直接的抗原抗体反应，此类病人的神经系统症状表现与PNS相似，但免疫治疗效果显著[7]。

2 各型抗体相关AE

自2007年发现NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)脑炎开始，越来越多的抗神经细胞表面或突触蛋白的自身抗体被发现，包括抗SOX1抗体、抗AMPA抗体、抗LGI-1抗体、抗DPPX抗体、抗IgLon5抗体及2016年发现的抗GFAP抗体等，也有学者提出“脑内有多少种蛋白，就可能有多少种自身抗体”的大胆猜想[8]，表明仍有许多抗体等待我们发现及探索，下面简要介绍几型AE相关的抗体及其表现。

2.1 抗细胞内抗原抗体(副肿瘤性自身抗体)

2.1.1 Anti-Hu(ANNA-1) 抗Hu抗体是描述的肿瘤神经元抗体的第一个类型，在鞘内合成，脑脊液中含量丰富。抗Hu抗体阳性的病人常表现为感觉占优势的神经元病，也可出现小脑变性、脑炎或脑脊髓炎[6]，病变的多灶性是其共同点。病理学研究表明在受累组织中存在CD8+T浸润。大多数病人与小细胞肺癌高度相关[9]。

2.1.2 Anti-Yo(PCA-1) 多在合并乳腺癌或卵巢癌的女性中发现，约90%可检测该抗体阳性，病人常合并副肿瘤性的小脑病变，大约一半的病人死于肿瘤，且肿瘤大多是在副瘤性症状出现之后才被检测出。一些证据表明该抗体可能进入神经元而致病，也有一些研究者认为更可能是T细胞介导的免疫反应而致病[10]。

2.1.3 Anti-Ri(ANNA-2) Ri抗体是靶向于神经元细胞核的蛋白，抗Ri抗体伴发的PNS症状多样，主要表现为眼阵挛、肌阵挛、亚急性小脑变性、共济失调、边缘叶脑炎、脑干脑炎等，常伴其他抗体阳性[9]，主要见于小细胞肺癌和乳腺癌，也有报道见于大细胞肺癌、直肠癌、胸腺癌等，儿童多见于神经源性肿瘤[11]。

2.1.4 Anti-Ma2(PMNA-2) 抗Ma2抗体脑炎多见于中年男性患者，临床表现各异，神经系统症状包括脑炎、小脑变性或神经性疾病，出现边缘叶或脑干症状更常见，最常见于睾丸生殖细胞肿瘤[12]。而老年人以非小细胞肺癌较常见，近年来也有报道此抗体阳性可见于胃部肿瘤、宫颈癌、无性细胞瘤等。抗Ma2抗体脑炎最突出的特点是对免疫疗法及肿瘤的治疗反应敏感[13]，故也强调其早期诊断和治疗的重要性。

2.1.5 Anti-GAD65 谷氨酸脱羧酶(GAD)是GABA复合体的限速酶，可催化谷氨酸向抑制性神经递质GABA的转化，并广泛分布于中枢神经系统。此抗体多见于年轻女性，与前述的4种抗体相比，虽同为抗神经元胞内抗体，但很少伴有肿瘤，部分见于小细胞肺癌和胸腺瘤。高滴度的GAD抗体可产生不同的神经症状，包括僵人综合征(SPS)、小脑性共济失调、边缘叶脑炎(LE)等[14]。

2.1.6 Anti-amphiphysin amphiphysin即两性蛋白，是细胞内的突触囊泡蛋白，分布于神经元突触前膜末端，参与囊泡对神经递质的内吞过程，若抗体对此蛋白进行攻击，会使突触囊泡内吞作用减弱，从而对突触前的GABA能神经元抑制作用减弱[15]。患者可表现为LE、SPS、脑干脑炎、亚急性小脑变性、周围神经病等多种神经综合征[16]。此型脑炎患者多伴发肿瘤，其中小细胞肺癌最常见，部分为乳腺癌，尤其是以SPS为特异性表现的女性病人[17],因此应积极进行全面的肿瘤筛查，若未发现肿瘤也应长期随访。

2.2 抗突触蛋白受体抗体

2.2.1 Anti-NMDA-R NMDAR属于离子型谷氨酸盐受体(iGluRs)家族，参与兴奋性神经传递和中枢的突触适应性，在认知功能如学习和记忆中作用明显[18]。抗NMDAR脑炎是AE中最常见的类型，最常影响年轻女性，前驱症状包括低热、头痛、乏力，后逐渐出现精神症状，进一步进展出现异常活动，如口面部异常活动、肌张力障碍、自主神经功能紊乱、癫痫发作和意识改变，40%～60%合并卵巢畸胎瘤。一项回顾性研究表明，约80%的诊断为抗NMDAR脑炎患者存在首发精神症状，表现为妄想、视听幻觉、行为古怪、激越、害怕、失眠、意识混乱或短期记忆丧失。这些表现常被认为是急性精神发作、躁狂症或精神分裂症。如果这一时期不伴有神经系统的其他症状，则首诊科室常为精神科。如果出现神经系统体征如肌张力障碍、面舌肌共济失调或癫痫发作，则会提示医生脑部疾病的可能并寻求自身抗体[19]。免疫治疗和肿瘤切除可使80%的病人症状得到改善，早期治疗效果更好。此外，在一些单纯疱疹病毒性脑炎的病例中发现，几周之后患者的脑脊液中可发现抗NMDAR抗体的存在，表明病毒性脑炎有时可诱导抗NMDAR的自身免疫[3]。

2.2.2 Anti-AMPA-R AMPAR与NMDAR相似，也属于iGluRs家族，介导大脑快兴奋性传导。抗AMPAR脑炎与抗LGI-1和NMDAR脑炎相比治疗性较高，但预后较差。其诊断依赖CSF中多克隆IgG的检测，且抗体滴度与临床症状相关。检测的抗AMPAR抗体在CSF中较血浆中高，而且一些病人血浆中抗体阴性而CSF阳性均提示抗体的鞘内合成[20]。此类脑炎多发于女性，多数患者合并肿瘤如肺癌、乳腺癌、胸腺瘤，典型表现为癫痫发作、记忆力受损、精神障碍等边缘叶脑炎症状。T2/FLAIR颞叶内侧高信号，也可影响到中线核团及岛叶、额叶、枕叶及小脑，PET显示海马区的高代谢。大多数患者对免疫治疗有效，若病灶累及颞叶而出现颞叶癫痫，予以抗癫痫治疗不仅可以控制癫痫发作，对记忆力及海马区的糖代谢异常均有改善作用。

2.2.3 Anti-GABA-R (1)GABAa受体抗体脑炎：以认知受损和突出的癫痫发作为主。血清及脑脊液中该抗体高滴度可使疾病快速进展，最终出现顽固的癫痫甚至癫痫持续状态，癫痫可与认知损伤和精神症状伴行，如记忆力下降、抑郁、精神异常、意识混乱和缄默症，远期症状包括斜视性眼痉挛、共济失调、舞蹈症、轻偏瘫。MRI表现为T2/FLAIR加权像额颞叶和颞叶内侧为主的广泛的多病灶的皮质或皮质下异常信号，伴皮层萎缩[14]。(2)GABAb受体抗体脑炎：GABAb受体是一种位于突触前膜和突触后膜的抑制性G蛋白偶联受体，可在全脑表达，尤其在海马、丘脑和小脑[9]。临床表现与典型边缘叶脑炎表现相似，包括早期癫痫发作、记忆受损和精神错乱(如抑郁、失眠、焦虑等)，此外有个别病例表现为共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)[21],头颅MRI可见T2/FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号，免疫及肿瘤相关治疗有效。约50%的病人合并有小细胞肺癌或神经内分泌肿瘤，建议此型脑炎进一步完善胸部CT或PET检查。

2.2.4 Anti-Dopamine2-R 多见伴基底节区脑炎的儿童，常表现为帕金森综合征、舞蹈症、肌张力障碍等运动障碍，也包括情绪不稳、精神失常、注意力下降等精神症状。50%的病人MRI异常，T2/FLAIR相上尾状核、豆状核、苍白球和黑质的高信号。免疫治疗效果较好，但病人常会遗留运动、精神、认知方面的后遗症，可伴基底节区萎缩[22]。

2.2.5 Anti-mGlu-R5 mGluR在霍奇金淋巴瘤的患中首先被描述，它能通过活化细胞内信号转导通路来调控神经元活性，其中抗mGluR5高度表达于海马和杏仁核，参与行为、学习和记忆的过程。抗mGlu-R5脑炎可见于各个年龄段，表现为边缘系统受损症状，如记忆减退、情绪变化(抑郁、焦虑)、行为异常和视听幻觉等，免疫治疗效果较好，其恢复程度与血浆抗体滴度的减少程度相关[23]。

2.3 抗离子通道和其他细胞表面蛋白抗体

2.3.1 Anti-VGKC 最近的研究表明，抗体并非直接作用在VGKC，而是作用于与VGKC复合体相关的目标蛋白，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI-1)和接触蛋白相关样蛋白2(CASPR2)。影像学在这两者之间无明显差别，而病理的改变，尤其在颞叶内侧，因萎缩程度及认知损害程度不同而有所差异[23]，下面分别介绍这两种脑炎。

2.3.2 Anti-LGI-1 LGI-1是一种与癫痫高度相关的海马神经元分泌的蛋白质。它在突触上可调控神经元兴奋性，变异可导致神经元兴奋性增高、谷氨酸释放增加和抑制性神经元活性降低[24]。抗LGI-1阳性脑炎在抗VGKC脑炎中最常见，多表现为亚急性记忆损害，伴随各样的神经精神症状，如定向障碍、意识混乱、颞叶癫痫和表明边缘结构受累的异常行为。LGI-1脑炎多见于40岁以上的男性，很少与系统性肿瘤相关，且早期免疫治疗预后良好。约80%的病人可见癫痫发作，且可能为首发症状，其他特征性表现包括失眠、睡眠行为障碍、心律失常、低钠血症等[25]。LGI-1脑炎另一特征性表现是面臂肌张力障碍癫痫发作(FBDS)，它是一种短暂、抽筋样、高度刻板样的张力障碍，最常影响手臂和同侧面部。早期识别FBDS在临床工作中非常重要，早期予患者免疫治疗不仅可阻止脑炎进一步发展，也可减轻海马和全脑萎缩。

2.3.3 Anti-Caspr2 Caspr2是电压门控钾离子通道的膜蛋白黏附分子，可调控有髓轴突的兴奋性。抗Caspr2脑炎多见于40岁以上的男性，可累及中枢神经系统或周围神经系统，表现为脑炎(弥散性、多灶性或边缘叶脑炎)、周围神经过度兴奋(如神经性肌强直、肌束震颤、肌肉抽搐等)，若同时累及中枢和周围神经系统可出现Morvan’s综合征，表现为神经性肌强直、精神错乱、遗忘、幻觉，失眠、多汗、心血管功能异常等自主神经功能紊乱，部分可出现神经病理性疼痛[26]。此型脑炎MRI可表现为颞叶内侧的高信号，或皮质、皮质下萎缩。很少合并肿瘤，若存在多为胸腺瘤，尤其是病人存在神经性肌强直，且血液或脑脊液中Caspr2阳性者可能性更大[27]，提示预后较差。

2.3.4 Anti-DPPX DPPX(二缩氨酸相似蛋白6)是一种细胞表面钾离子通道辅助蛋白，该抗体阳性的患者表现为激越、意识混乱、肌阵挛、震颤和癫痫发作。最近研究表明，患者常有多种神经精神症状，包括健忘症、精神症、眼球活动障碍、共济失调、吞咽困难和中枢高兴奋表现，另外病人也常表现为自主神经功能紊乱，如腹泻或便秘、尿潴留或尿失禁等[22]。

2.3.5 Anti-Gly-R 甘氨酸受体(Gly-R)是中枢神经系统中一种重要的抑制性受体。Gly-R是氯离子选择性通道蛋白，常分布于脊髓、脑干、间脑以及丘脑中，抗Gly-R抗体损害抑制性传导通路导致脑干和脊髓病变[14]。抗Gly-R抗体脑炎常见于50岁左右人群，男女比例无明显差异。最常见的症状是以强直痉挛为主的进展性脑脊髓炎(脑干受累的PERM或SPS)，也可表现为过度惊骇、LE、癫痫性脑病、视神经病变等。脑脊液正常或轻度细胞、蛋白增高，可存在寡克隆区带。MRI无特异性，可正常或脑、脊髓的信号异常。很少伴发肿瘤，免疫治疗效果较好[9]。

2.3.6 Anti-IgLon5 IgLon5是一种神经元表面的黏附蛋白，2014年被首次报道[28]。抗IgLon5脑病与之前描述的AE不同，该病起病缓慢，表现为慢性进行性发展过程，发病年龄在60岁左右，以睡眠障碍(REM和NREM的睡眠失调，可有不自主运动、通换气障碍、睡眠呼吸暂停等)和运动障碍(舞蹈样动作、共济失调、构音障碍、吞咽困难等)为主要表现，常规影像学及脑脊液检查无特殊，特异性抗体检测抗IgLon5阳性，多导睡眠图可发现REM和NREM睡眠结构异常[3]。多数患者有HLA-DQB1*0501和HLA-DQB1*1001的异常基因，神经病理可见过度磷酸化的tau蛋白在神经元中广泛沉积和神经云丢失，而导致神经退行性改变。因此，也有学者称抗IgLon5脑病为自身免疫性的变性病。免疫治疗效果欠佳，少数患者有效，但目前国内外仍提倡早发现、早治疗，至少仍有部分患者可以获益，也可降低猝死风险[29]。

2.4 抗胶质细胞膜抗体

2.4.1 Anti-AQP4 AQP4(水通道蛋白4)是视神经脊髓炎(NMO)的特异性靶抗原，广泛分布于中枢神经组织中，参与星形胶质细胞与脑脊液以及血液之间水的调节与转运，对维持脑内水平衡和血脑屏障起重要作用。临床症状和辅助检查包括视神经炎、急性脊髓炎，脊髓MR异常(病灶超过3个椎体节段以上)、脑MR不符合MS特点、血清NMO-IgG阳性[30]，免疫治疗有效。

2.4.2 Anti-MOG MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)是一种中枢神经系统白质内多肽合成的特异性糖蛋白，位于髓鞘最外层的少突细胞膜上，仅占髓鞘蛋白含量的0.05%[31]。在过去10多年的报道中，抗MOG抗体始终停留在多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)等疾病中，随着诊断方法学的发展及循证医学的进步，近两年抗MOG抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中又重新被重视。抗MOG抗体介导的CNS脱髓鞘有以下特点：男性多见，视神经炎比例较高，可伴有视乳头水肿，急性期视力损害严重，视神经MR病灶多为长节段，有框内软组织强化，眼痛明显，对激素治疗反应较好，视力通常可快速恢复[31]。

2.4.3 Anti-GFAP GFAP(胶质纤维酸性蛋白)是星型胶质细胞的主要中间丝蛋白，参与维持细胞正常形态功能和多种病理过程如脑卒中、外伤、神经退行性疾病等，是应用最广泛的星型胶质细胞标志物。2016年首次报道抗GFAP-IgG，此型脑炎患者平均年龄44岁，女性多见，多数病人表现为脑膜/脑/脊髓受累，亦或三者同时受累，53%的病人增强MRI为脑室旁放射状强化，造影不符合血管炎表现。脑脊液检测较血清特异性更高，100%的患者GFAP-α IgG阳性。22%的病人合并肿瘤。激素治疗反应较敏感，但可能需要加用免疫抑制剂以减轻对激素的依赖作用[32]。

3 展 望

对AE的诊断和治疗这里不多赘述，需要提出的是，因为目前的诊断过度依赖于抗体检测，这样可能会导致治疗延误。故在疾病早期大多数临床医生都会先进行基础的神经系统评估和常规检查。即对临床症状出现记忆受损、精神行为异常、意识状态改变或癫痫发作、头颅MR或脑脊液检查提示存在炎症证据的，均应想到AE可能，并尽早启动免疫治疗。若检查的脑脊液自身免疫性抗体结果为阴性，也不能排除AE的诊断，因为一些新的或未知的抗体还未被传统的免疫组化或荧光染色识别[33]。不过2017年中国专家共识并未提出抗体阴性的AE。随着二代测序技术的发展，发现越来越多的特殊病原体感染，这就需要我们对感染性病因作进一步的排查，以免对AE的过度诊断甚至泛化。

对AE的治疗可以使用甾体激素、IVIG、血浆置换中的一种或多种。若效果欠佳，可选择环磷酰胺或利妥昔单抗等免抑抑制剂治疗，可能对神经功能恢复有一定的提高，但是感染风险也相对增高[34]，应加强对这类病人的监护和管理。

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