环磷酰胺导致的系统性红斑狼疮女性患者卵巢功能受损及闭经情况的分析

何雪春，张科，李文根，何春媚

（梅州市人民医院，广东梅州 514031）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，多发于育龄妇女，可累及全身多个器官，严重影响患者的生活质量［1-2］。目前临床上多采用环磷酰胺（CTX）与糖皮质激素联合治疗重症SLE，可有效控制疾病进展并改善患者的预后，但长期使用CTX也会造带来严重的不良反应，如卵巢功能受损等［3］。卵巢功能受损患者的临床表现多为月经紊乱、月经稀发或子宫不规则出血等，严重者还会出现闭经、不孕等［4］。为了进一步分析CTX导致SLE女性患者卵巢功能受损及闭经情况，本研究对梅州市人民医院接受CTX治疗的SLE患者的临床资料进行了回顾性分析，并观察了患者卵巢功能受损及闭经发生情况，以期为临床治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月—2015年10月在梅州市人民医院治疗的SLE患者98例，年龄15～40岁，平均年龄（27.12±9.20）岁。纳入标准：（1）诊断符合美国风湿病学会1997年修订的标准；（2）均为初治患者；（3）接受CTX治疗，且治疗前月经规律；（4）患者及近亲属知情同意并签署同意书。排除标准：（1）治疗前已有卵巢功能受损者；（2）有子宫肌瘤、子宫全切术、盆腔放疗术、卵巢切除术史；（3）有性激素治疗史；（4）合并严重肾功能不全、恶性肿瘤者。本研究经院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法 所有患者均在应用甲泼尼龙治疗的基础上联合CTX进行治疗，具体用法如下：住院期间静脉滴注注射用CTX（江苏盛迪医药有限公司），每次0.2 g，隔天一次；治疗过程应监测白细胞值，若低于3.5×109L-1时停用，复查恢复正常后继续治疗。出院后改为口服复方环磷酰胺片（通化茂祥制药有限公司），每次50 mg，每天一次，若出现月经异常后可停用CTX。

1.3 检测方法 所有患者分别在治疗前后采取空腹静脉血约5 mL，以3 000 r·min-1离心10min后取上清液，采用放射免疫法测定血清中雌二醇（E2）和血清促卵泡刺激素（FSH）水平，采用免疫比浊法测定血清中补体C3和补体C4的水平，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 随访方法 住院期间应记录患者开始应用CTX时的年龄、用法用量及用药持续时间，出院后每2周随访一次，记录用药情况以及月经周期、月经量；若发生月经紊乱、月经量较前减少、子宫不规则出血或闭经等情况，则认为出现卵巢功能受损，记录受损出现时的CTX的治疗时间和累积剂量。所有资料均从患者住院病历、门诊病历及电话随访中获得。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0版统计软件进行数据分析。观测资料中的计量资料，采用x±s表示，组间比较使用方差分析＋LSD-t检验，组内前后比较为配对t检验；计数资料比较采用整体＋分割χ2检验（分割检验的比较次较少，未考虑进行检验水准调整）；以p＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者卵巢功能受损发生情况 所有患者进行为期一年的随访，截止随访结束，98例患者中有50例（51.02%）出现卵巢功能受损，其中出现闭经者18例（18.37%）。卵巢功能受损出现时间在CTX治疗第6～17周，平均时间为（13.20±4.29）周。

2.2 治疗前后E2、FSH、补体C3及补体C4变化患者治疗后 E2为（19.33±1.54）ng·L-1，明显较治疗前降低（p＜0.05）；患者治疗后FSH、补体C3和补体 C4分别为（21.50±2.41）IU·L-1、（0.60±0.15）g·L-1和（0.16±0.10）g·L-1，明显高于治疗前（p＜0.05）。见表1。

2.3 不同年龄患者卵巢功能受损发生情况比较＞30～40岁组和＞20～30岁组卵巢功能受损发生率分别为72.22%和52.38%，明显高于15～20岁组（p＜0.05）；＞30～40岁组闭经发生率为38.89%，明显高于＞20～30岁组和15～20岁组（p＜0.05）。见表2。

表2 各年龄段卵巢功能受损发生情况比较／例（%）

2.4 不同年龄段出现卵巢功能受损时CTX累积剂量比较 ＞30～40岁组出现卵巢功能受损和闭经时CTX累积剂量分别为（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明显低于 ＞20～30组（p＜0.05），见表 3，4。

表1 SLE 98例治疗前后E2、FSH、补体C3及补体C4变化／（x±s，n＝98）

表3 不同年龄段出现卵巢功能受损时CTX累积剂量比较

表4 不同年龄段出现闭经时CTX累积剂量比较

3 讨论

SLE是一种多发于育龄期女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织疾病，轻症患者可单独使用抗疟药或改善病情抗风湿药，也可联合小剂量糖皮质激素，但有重要脏器受累的重型患者在初始期需给予免疫抑制剂强化治疗［5-6］。目前临床上治疗重型SLE的药物有很多，如抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂等，其中糖皮质激素联合免疫抑制剂如CTX治疗是目前最为常用的治疗方案，其能有效缓解患者的病情，改善患者的预后［7-8］。CTX是一种烷化剂类抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性细胞毒性药物，可杀伤淋巴细胞，造成T、B淋巴细胞数目减少，进而抑制细胞免疫和体液免疫反应，是目前最为常用的免疫抑制剂之一［9］。CTX在SLE的治疗过程中得到了广泛的应用，但其在抑制免疫炎症的同时也影响人体正常细胞的功能，不良反应较为严重［10］。生殖腺毒性是CTX的最为常见的不良反应之一，在女性患者中表现为卵巢功能损伤，其可导致患者出现月经紊乱、子宫出血、闭经等症状，严重影响患者的生活质量［11-12］。

3.1 患者卵巢功能受损发生情况分析 CTX导致患者卵巢功能受损的具体机制目前尚不完全清楚，多数认为与诱导细胞凋亡以及对生长期细胞的抑制有关。也有研究表明［13］，CTX可促进颗粒细胞凋亡并诱导卵泡闭锁，进而影响卵母细胞的成熟和排卵过程，最终导致卵巢功能受损，SLE患者卵巢功能受损总体发生率为15.5%～37.3%，月经异常发生率可高达38%。本研究中，98例患者在随访结束时共有50例（51.02%）出现卵巢功能受损，其中出现闭经者18例（18.37%），卵巢功能受损的发生率略高于文献报道，这可能与本研究的研究样本较小有关。患者卵巢功能受损出现时间在CTX治疗第6～17周之间，平均时间为（13.20±4.29）周，提示卵巢功能受损的发生率与CTX的累积量有一定的关系。患者治疗后E2明显较治疗前降低；FSH、补体C3和补体C4水平明显高于治疗前，提示治疗后患者的卵巢功能受损情况较为明显，性激素的分泌明显降低。

3.2 不同年龄患者卵巢功能受损发生情况分析本研究对不同年龄组患者的卵巢功能受损发生情况进行对比分析发现，＞30～40岁组和＞20～30岁组卵巢功能受损发生率分别为72.22%和52.38%，明显高于15～20岁组；且＞30～40岁组闭经发生率为38.89%，明显高于＞20～30岁组和15～20岁组，提示SLE患者经CTX治疗后卵巢功能受损的发生率与年龄有密切的关系，年龄越大，则发生卵巢功能受损和闭经的概越大，其原因可能是卵巢功能对CTX的耐受性会随着年龄的增长而降低。

3.3 不同年龄段出现卵巢功能受损时CTX累积剂量分析 邢爽等［14］的研究发现，CTX的累积剂量与卵巢功能受损有着密切的关系，累积剂量越大则致卵巢功能受损的风险越高。本研究发现，＞30～40岁组出现卵巢功能受损和闭经时CTX累积剂量分别为（14.30±0.83）g和（20.34±1.43）g，明显低于＞20～30组，提示年龄较大患者出现卵巢功能受损和闭经时的CTX累积剂量明显更低，其较年轻患者更容易发生卵巢功能受损，原因可能与年龄大患者卵巢功能对CTX的耐受性较低有关。

本研究通过对SLE女性患者经CTX治疗后卵巢功能受损及闭经情况进行分析发现，CTX对卵巢功能确有一定的损害作用，且年龄大的患者出现卵巢功能受损时CTX累积剂量较低，其在应用低剂量CTX治疗时即可发生卵巢功能受损，临床上应当给予高度重视。但本研究研究样本相对较少，对于CTX导致SLE女性患者卵巢功能受损的具体机制仍需作进一步的深入研究。

综上所述，CTX治疗SLE对卵巢功能有一定的损害作用，卵巢功能受损发生与患者年龄有一定关系，年龄大的患者出现卵巢功能受损时CTX累积剂量较低。

［1］ MOREL L，RUDOFSKY UH，LONGMATE JA，et al.Polygenic control of susceptibility to murine systemic lupus erythematosus［J］.J Immunol，2015，195（9）：4047-4057.

［2］ AHMADPOOR P，DALILI N，ROSTAMI M.An update on pathogenesis of systemic lupus erythematosus［J］.Iran J Kidney Dis，2014，8（3）：171-184.

［3］ 胡煜琳，刘代强.糖皮质激素联合小剂量环磷酰胺治疗重症系统性红斑狼疮效果分析［J］.中国临床医生杂志，2015，43（2）：39-41.

［4］ 李东方，杨菁.特发性卵巢早衰的临床研究［J］.医学综述，2015，21（8）：1526-1528.

［5］ WANG D.Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in active and refractory systemic lupus erythematosus：a multicenter clinical study［J］.Arthritis Research＆Therapy，2014，22（2）：2267-2277.

［6］ MARTIN JC，BAETEN DL，JOSIEN R.Emerging role of IL-17 and Th17 cells in systemic lupus erythematosus［J］.Clin Immunol，2014，154（1）：1-12.

［7］ 朱蓉，朱惠，王成祥，等.系统性红斑狼疮生物治疗进展［J］.临床内科杂志，2014，31（6）：427-428.

［8］ 秦佳佳，吴倩，杨静，等.补肾养阴法协同干细胞移植治疗化疗后卵巢早衰的实验研究［J］.北京中医药大学学报，2015，38（11）：735-739.

［9］ 孙薏，颜斌，钟国成，等.环磷酰胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的免疫效应和疗效评估［J］.西部医学，2014，26（1）：40-42.

［10］郭艳莹，吴勃岩，董静，等.齐墩果酸与环磷酰胺联合应用对H-22荷瘤小鼠 P53突变及 TNF-α的影响［J］.中医药学报，2014，42（3）：32-33.

［11］林琦，魏蔚霞，王庆文，等.环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的卵巢毒性及防治［J］.中国医药导报，2014，11（11）：165-166，169.

［12］陈玲燕，王雪丁，李嘉丽，等.醛脱氢酶基因多态性与系统性红斑狼疮患者环磷酰胺不良反应的相关性［J］.中国临床药理学杂志，2014，30（3）：163-166.

［13］魏蔚霞，林琦，黄倩羽，等.曲普瑞林预防环磷酰胺对系统性红斑狼疮患者卵巢储备功能医源性损害的临床比较研究［J］.现代妇产科进展，2016，25（1）：47-49.

［14］邢爽，申星，熊国林，等.HS6101不同时间给药对环磷酰胺所致小鼠造血功能损伤的恢复作用［J］.解放军医学杂志，2015，40（4）：303-308.