一例甲型H3N2流行性感冒危重症患者的临床救治分析

孙文青　李磊

2009年甲型H1N1流行性感冒(简称“流感”)在世界范围内流行，从此，各型流感疫情受到了前所未有的重视。国家卫生和计划生育委员会(简称“卫计委”)也先后发布了多个版本的流感诊疗方案，其中甲型H3N2流感作为常见的季节性流感，人群普遍易感，少数患者也可发展为危重症，每例危重症患者又各具特点，治疗非常复杂。笔者对2017年4月收治的1例甲型H3N2流感危重症患者的救治过程进行回顾性分析，总结该类患者的临床特点，为流感危重症患者的救治积累经验。

临床资料

患者，男，28岁。因“发热、咳嗽、咳痰8 d和胸闷2 d”，于2017年4月11日夜间急诊收住山东省胸科医院重症监护病房(ICU)。患者8 d前出现发热，体温最高至38.5 ℃，无寒战，间断咳嗽、咳白痰，于当地诊所抗感染治疗6 d(具体药物不详)上述症状均无好转，并于2 d前出现明显胸闷，就诊于当地县级医院；胸部CT扫描：显示双肺多发片状、斑片状高密度影(图1～6)，考虑肺部感染，流感病毒感染不排除，给予奥司他韦、头孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、解热镇痛等药物治疗(剂量不详)，病情加重，因患者当天呼吸困难明显加重，给予气管插管，在转运呼吸机支持下紧急转入我院重症医学科。患者既往体健，无禽类密切接触史，无特殊个人史、家族史。

入院体格检查：体温 36.5 ℃，脉搏141次/min，呼吸频率 37次/min，血压 93/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者镇静状态，全身浅表淋巴结无肿大，口唇及肢端明显发绀；气管插管，吸出无血性黄色黏痰；双下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音，未闻及干性啰音，无胸膜摩擦音。心率141次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿，余未见异常。

图7～12　患者，男，28岁。甲型H3N2流感危重症。为同一部位不同层面胸部CT扫描(2017-04-11)：图7～9为肺窗，图10～12为纵隔窗(分别与图7～9层面相对应)，显示双肺多发大片状、斑片状密度增高影，以双肺下叶为著，病灶实变，内见支气管气相，病灶较1 d前CT检查时的范围明显增多扩大，密度明显增高

入院当日辅助检查：胸部CT扫描显示双肺多发大片状、斑片状密度增高影，病灶较1 d前范围明显增多扩大(图7～12)。心电图(ECG)检查显示窦性心动过速。血气分析：酸碱度(pH) 7.37(参考值7.35～7.45)；二氧化碳分压(PCO2)：45 mm Hg[参考值35～45 mm Hg(4.65～5.98 kPa)]；氧分压(PO2)：27 mm Hg [参考值80～100 mm Hg(0.64～13.3 kpa)]；血乳酸(Lac)：1.5 mmol/L(正常值0.5～2.2 mmol/L)；动脉血氧饱和度(SaO2)：0.48(参考值0.91～0.99)。当时呼吸机条件：呼气末正压(PEEP)为18 cm H2O(1 cm H2O=0.98 kPa)，吸入气氧浓度分数(FiO2)为1.0。心衰指标：N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriu-retic peptide，NT-proBNP)14 993 ng/L(正常值0～300 ng/L)；降钙素原(procalcitonin，PCT)0.97 μg/L(正常值<0.5 μg/L)。血常规：白细胞计数(WBC) 15.01×109/L(正常值3.5×109/L～9.5×109/L)，血红蛋白(Hb)159 g/L(正常值115～150 g/L)，血小板(PLT) 297×109/L(正常值125×109/L～350×109/L)，中性粒细胞0.85(正常值0.50～0.70)。肌酐(Cr)72 μmol/L(正常值44～97 μmol/L)，尿素氮(BUN) 4.1 mmol/L(正常值3.2～8.2 mmol/L)，钾(K+)3.7 mmol/L(正常值3.5～5.3 mmol/L)，钠(Na+) 131.0 mmol/L(正常值137～147 mmol/L)，氯(Cl)95.0 mmol/L(正常值99～110 mmol/L)。初步诊断：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)？急性左心功能衰竭(ALVF)？

诊疗经过：当即给予托拉噻米注射液20 mg静脉推注，患者血氧饱和度未见明显改善，考虑重度ARDS，建议体外膜肺氧合技术(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗，但因患者经济原因未能实施。遂给予肺复张2次，PEEP加到22～24 cm H2O，并给予俯卧位通气及反比通气，患者血氧饱和度开始逐渐改善，经皮血氧饱和度(SPO2)逐渐升至0.90以上。5 h后复查血气分析为：pH 7.19，PCO267 mm Hg，PO265 mm Hg，Lac 1.3 mmol/L，SaO20.87(PEEP：24 cm H2O；FiO2：1.0)。12 h后复查血气分析为：pH 7.30，PCO258 mm Hg，PO280 mm Hg，Lac 1.8 mmol/L，SaO20.94 (PEEP：22 cm H2O；FiO2：1.0)。给予抗生素方案[奥司他韦(150 mg/次，2次/d)+美罗培南(0.5 g/次，4次/d)+莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)]治疗，未再利尿和其他特殊治疗。

4月12日辅助检查：心脏彩色超声检查可见左心、右房轻度增大，左室游离壁动度弥漫性减低；左心室射血分数(LVEF)为0.32(正常值≥0.50)；肌钙蛋白(cTn)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CKMB)均无异常，NT-proBNP上升至17 424 ng/L，PCT为4.56 μg/L。济南市疾病预防控制中心(CDC)咽拭子病毒PCR检测为甲型H3N2流感病毒。支原体抗体、衣原体抗体IgM阳性。自身抗体系列、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、半乳甘露聚糖抗原(GM试验)、真菌(1-3)-β-D葡聚糖检测(G试验)均无异常，痰细菌、真菌培养及抗酸杆菌涂片均无阳性发现。明确诊断为：甲型H3N2流感病毒性肺炎(同时考虑已继发细菌感染)、急性呼吸窘迫综合征、急性左心功能衰竭。

图13～18　患者，男，28岁。甲型H3N2流感危重症。为同一部位不同层面胸部CT复查(2017-04-18)：图13～15为肺窗，图16～18为纵膈窗(分别与图13～15层面相对应)，显示双肺散在斑片状高密度影，以双肺下叶近胸膜处为著，病灶与7 d前CT相比范围明显缩小，大部分吸收好转

继续上述抗感染方案治疗，在保持呼吸机PEEP 20 cm H2O的基础上，加强利尿(托拉噻米20 mg/次静脉推注；白蛋白20 g/次静脉滴注，均为1次/d)。入院4 d后氧合指标稍有好转(PEEP降至18 cm H2O；FiO2：0.6；SPO2可达90%以上)，咳黄色黏痰的次数减少，但体温仍无下降趋势(每日最高体温38 ℃～39 ℃)。加用帕拉米韦(0.6 g/次 1次/d)，随后患者氧合指标好转(SPO2保持90%以上)，逐渐降低呼吸机支持参数；入院5 d后，PEEP逐渐降至15 cm H2O以下，6 d后体温降至正常，7 d后给予拔除气管插管，并给予经鼻高流量吸氧治疗。此时复查：NT-proBNP、PCT也逐渐降至正常， WBC降至9.47×109/L，中性粒细胞0.78；多次痰细菌、真菌培养均为阴性，心脏彩色超声复查未见明显异常，LVEF为0.54；胸部CT复查(2017-04-18)显示双肺散在斑片状高密度影，以双肺下叶近胸膜处为著，病灶与7 d前CT相比范围明显缩小，大部分吸收好转(图13～18)。2017年4月 22日转入普通病房后病情继续好转，共住院21 d，于2017年5月2日出院。

讨　　论

甲型H3N2流感病毒最早于1968年7月在香港首次分离得到[1]，其在当年也造成了全球范围的大流行，并导致约75万例患者死亡。甲型H3N2流感目前是常见的季节性流感，其临床表现与H1N1流感类似，主要表现为发热、咳嗽、咽痛等急性上呼吸道感染症状，绝大多数病程呈自限性，但重症患者、甚至是危及生命的危重患者也时有发生。甲型H3N2流感的临床数据比较溃乏，一般认为其严重程度和病死率不超过甲型H1N1流感，但也有报道，在某些H3N2流感流行的年份，其病死率甚至超过了甲型H1N1流感[2]。本例患者是确诊的甲型H3N2流感危重患者，起初病情凶险，经积极救治，最终痊愈出院。笔者现将整个救治过程的经验体会总结如下。

一、关于诊断的问题

根据国家卫计委发布的《流行性感冒诊疗方案》，有流感的临床表现，并且流感病毒核酸检测阳性者即为确诊病例[3]。该例患者甲型H3N2流感病毒性肺炎最终诊断非常明确，而病毒性肺炎又易并发细菌感染。该患者咳黄色黏痰，白细胞计数、降钙素原水平明显升高，继发细菌感染也较为明确。比较有争议的是该例患者是否存在ARDS和(或)急性左心功能衰竭。在进行病例讨论时，有观点认为，该患者NT-proBNP水平非常高，并且不存在肾功能明显受损的证据，符合急性左心功能衰竭的诊断；而且患者对治疗反应迅速、治愈后CT表现上几乎无ARDS后的纤维化痕迹，也更符合心源性肺水肿的反应，故诊断考虑为单纯的急性左心功能衰竭，不宜诊断ARDS。而笔者则认为，该患者符合以下几个标准：第一，该患者有ARDS的原发病因；第二，CT扫描可见双肺有大量渗出性病变；第三，并发难以纠正的低氧血症，氧合指数只有27 mm Hg，不能完全用急性左心功能衰竭和液体过负荷解释；第四，初始给予中等稍高的PEEP(15～18 cm H2O)及强力利尿治疗后，患者氧合指数不见好转，而给予肺复张和高PEEP(22～24 cm H2O)治疗后，氧合指数才明显改善，更符合重度ARDS的反应，故认为ARDS是成立的。当然，笔者也同意患者急性左心功能衰竭的诊断，但认为是在ARDS的基础上并发的急性左心功能衰竭。柏林标准肯定了ARDS和急性左心功能衰竭可以共存[4]，而且重症肺炎本身就可以加重心脏负荷，临床上重症肺炎并发急性左心功能衰竭是较为常见的；对于本例患者，除心脏负荷加重外，流感病毒直接侵犯心肌[5]，重症感染也有直接心肌抑制作用[6]，都可能是导致急性左心功能衰竭的原因。

二、抗病毒治疗问题

重症流感患者，国内外的指南均推荐尽早(48 h内)应用抗流感病毒药物，以及对症的支持治疗、防治并发症、脏器保护等辅助治疗措施，对于发病时间超过48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗[3]。抗流感病毒药物主要是神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦和帕拉米韦。由于这2个药物都是神经氨酸酶抑制剂，可能有竞争性抑制作用，国内学者多不建议联合应用[7]；但也有相关动物实验的文献报道，两者联合应用治疗H1N1流感的效果优于单药效果[8]。本例患者在应用奥司他韦约1周时体温仍无下降趋势，我们给加用了帕拉米韦，患者体温很快降至正常，但由于处于疾病治疗过程中，难以准确评价是帕拉米韦的作用，还是其他抗生素的作用。

三、糖皮质激素的应用问题

在ARDS的治疗中，糖皮质激素的作用一直存在争议，因此临床上应用也比较混乱。支持者认为，糖皮质激素有潜在的抗炎作用，可以减少渗出、抑制ARDS时的炎症因子等[9]。而很多文献则表明，应用大剂量糖皮质激素并不能改善ARDS患者的预后，而且可能导致严重的不良反应，包括增加感染、延长病毒复制时间等[10-12]。目前，国内外的指南均未推荐常规应用糖皮质激素治疗流感病毒性肺炎导致的ARDS，且糖皮质激素应用的剂量、时机、疗程等方面也都缺乏大型的临床对照研究；但小剂量糖皮质激素则可考虑用于已出现脓毒症休克的患者[13]。笔者认为对于此类患者，应用糖皮质激素弊可能远大于利，故支持不应用糖皮质激素，因此，本例患者在治疗中没有使用糖皮质激素。

四、机械通气策略

ARDS患者机械通气应该实施保护性通气策略，中重度ARDS患者早期采用较高的PEEP(>12 cm H2O)，并建议实施肺复张(RM)已经是共识[14]，其通过开放萎陷的肺泡，改善肺的顺应性、改善通气/血流比，从而达到改善氧合的目的。俯卧位通气则是近几年比较推荐的改善氧合指数的办法，可通过体位改变增加ARDS患者肺组织背侧的通气，改善肺组织通气/血流比及分流来改善氧合指数。其简单易行，不需要特殊的医疗设备，但对护理要求比较高。反比通气(IRV)并不是常规改善氧合指数的办法，其改善氧合指数的主要机制可能是提高了平均气道压，有报道认为IRV不但能改善氧合指数，还能提高90 d生存率[15]。对于更危重的患者，上述措施仍不能改善氧合指数或者气压伤风险大大增加者，需要考虑ECMO治疗，其原理是经导管将静脉血引到体外，在血泵的驱动下，经过膜式氧合器进行氧合，再输回患者体内，从而部分地替代心肺的作用，使肺脏得到休息。本例患者是应用呼吸机的患者，查血气需要注意呼吸机参数，主要为PEEP和FiO2，其意义在于如果当时呼吸机条件已经非常高，氧分压仍然很低，说明缺氧的极其严重，如果不注意呼吸机条件，单纯血气分析数值几乎没有任何意义；在该患者应用了很高的PEEP(最高24 cm H2O)后，氧合指数仍很难改善，且气压伤的风险大大增加，有ECMO治疗的指征，但受经济因素影响，家属拒绝，未能实施。

通过探讨该例患者的成功救治过程，笔者认为本例患者能够救治成功，除了对原发病的正确及时的治疗外，以下两方面的积极处理发挥了极其重要的作用。(1)早期的肺复张和高PEEP。患者入院时出现的严重低氧血症，按急性左心衰处理后无效果，在不能实施ECMO治疗的前提下，值班医生果断给予了肺复张，并且给予了高PEEP(开始是24 cm H2O，然后20～22 cm H2O维持治疗超过了48 h),并配合俯卧位通气，低氧血症才根本解决，这样同时也避免了因缺氧时间太长而导致的多器官功能障碍综合征(MODS)。(2)在明确了同时并发急性左心功能衰竭后，给予加强液体管理，加大利尿力度，肺水肿迅速减轻。以上两点，也恰恰证明了患者ARDS和急性左心衰是并存的。但在二者并存的情况下，临床上要区分二者哪个占主导地位有时是非常困难的，而且会随疾病病理生理过程的变化发生相应的变化；有报道指出，对患者进行血流动力学参数监测(PICCO)对区分二者有重要意义[16]。今后如有类似患者，可以考虑同时应用PICCO做进一步的临床研究。

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