CHA2DS2-VASc评分联合血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平预测非瓣膜病心房颤动患者脑梗死风险的研究

常保强　马令秋　黄志勇　李　乐　张　伟　王　科　邵升东

1)广州医科大学附属惠州医院神经内科，广东 惠州 516000　2)威海市南海区医院内科，山东 威海 216000

非瓣膜病心房颤动(nonvalvular atrial fibrilla-tion，NVAF)是临床上常见的心律失常之一，心源性脑栓塞是其主要的并发症。如何减少NVAF患者并发脑梗死的风险，是临床工作者需解决的重要问题。2010年欧洲心脏病协会提出了CHA2DS2-VASc评分系统作为预测NVAF患者并发脑梗死风险的评估模型，简单、易于操作，但该评分系统只是单纯纳入了临床表现，未涉及血液生化指标。有研究表明，NVAF患者并发脑梗死与机体所处的炎症水平相关[1-2]。将该评分系统与血液生化标记物联合可能对NVAF患者并发脑梗死风险的预测更有价值。脂蛋白相关性磷脂酶A2(1ipoprotein-as-sociated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种与缺血性心脑血管病密切相关的新的炎性标记物[3]，有研究指出可以用来预测脑卒中的发生[4]。目前关于Lp-PLA2与房颤患者CHA2DS2-VASc评分关系的研究尚少。本研究针对NVAF患者进行调查，探讨CHA2DS2-VASc评分、Lp-PLA2水平以及两者结合对NVAF患者早期脑梗死风险的预测价值。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2015-10—2017-10在广州医科大学附属惠州医院门诊就诊及住院的NVAF患者290例，男173例，女117例，年龄(67.54±9.79)岁。(1)纳入标准：心房颤动诊断标准参考2010年欧洲心脏学会《心房颤动管理指南》。NVAF指无风湿性二尖瓣疾病或瓣膜置换术史发生的心房颤动。(2)排除标准：①经华法林抗凝及调脂药物(他汀类、贝特类及依折麦布等)治疗的患者；②除外由急性心肌梗死、未经正规治疗的甲状腺功能亢进，由于电生理检查手术等可逆性的病因引起的心房颤动患者；③严重肝肾功能不全或血液透析患者；④贫血、近3个月有输血史、血液系统疾病患者；⑤急性感染，严重外伤或行外科手术2周内的患者；⑥风湿性或免疫性疾病患者；⑦恶性肿瘤或进行放化疗的患者；⑧随访期间因脑梗死以外的原因死亡、脑出血及未完成随访的患者。研究对象分组：将成功随访的242例患者根据有无脑梗死分为脑梗死组(40例)和非脑梗死组(202例)。

1.2研究内容CHA2DS2-VASc评分：将患者一般情况、入院实验室检查指标、伴随疾病、既往病史分别统计，进行CHA2DS2-VASc评分，并建立表格记录。具体评分标准：慢性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、年龄65～74岁和女性患者各记为1分，年龄>75岁、既往有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作记为2分。Lp-PLA2水平的测定：空腹抽取静脉血4 mL，采血前避免高脂饮食及饮酒，不包括发热、免疫接种、外伤、妊娠或月经期的患者。采取全血后置于特殊抗凝管中，于30 min内离心(3 000 r/min，10 min)分离贫血小板血浆，取上层贫血小板血浆1 mL用于测定LPA。Lp-PLA2测定套装试剂盒购自北京泰福仕科技开发公司，严格按照试剂盒说明操作。Lp-PLA2定量测定采用酶联免疫法(ELISA)，套装试剂盒购白天津康尔克生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明操作。

1.3随访患者出院后每3个月于惠州市第三人民医院门诊随访1次，随访时由研究者询问患者病史及体格检查，同时行头颅CT或MRI检查，明确有无脑梗死发生。对超过约定时间未随诊的患者进行电话随访。随访期间患者发生脑梗死或随访期满1 a则随访结束。

2　结果

2.12组一般情况、实验室检查指标比较2组年龄、性别、饮酒史、吸烟史、冠心病、体重指数、糖尿病、高血压、TIA/脑梗死史、低密度脂蛋白、血管病变差异无统计学意义(P>0.05)，但脑梗死组CHA2DS2-VASc评分及Lp-PLA2水平较非脑梗死组偏高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1　2组CHA2DS2-VASc评分及Lp-PLA2水平比较

2.2NVAF患者发生脑梗死的危险因素将表1中2组比较差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析，结果显示，高CHA2DS2-VASc评分及高Lp-PLA2水平为NVAF患者发生脑梗死的危险因素。见表2。

表2　NVAF患者发生脑梗死的危险因素Logistic回归分析

2.3CHA2DS2-VASc评分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc评分联合Lp-PLA2水平对NVAF患者发生脑梗死的预测价值CHA2DS2-VASc评分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc评分联合Lp-PLA2水平对NVAF患者发生脑梗死的的ROC曲线下面积分别为0.815、0.796、0.879。且CHA2DS2-VASc评分联合Lp-PLA2水平的ROC曲线下面积与CHA2DS2-VASc评分、Lp-PLA2水平的ROC曲线下面积相比差异有统计学意义(P<0.01)。见图1、表3～4。

图1　CHA2DS2-VASc评分、Lp-PLA2水平、CHA2DS2-VASc评分联合Lp-PLA2水平的ROC曲线

变量ROC曲线下面积95%置信区间P值CHA2DS2 VASc评分0 8150 760～0 862<0 001Lp PLA2水平0 7960 739～0 845<0 001CHA2DS2 VASc评分联合Lp PLA2水平0 8790 831～0 917<0 001

表4　各预测指标的ROC曲线下面积检验

3　讨论

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一[5-6]。房颤并发的心源性脑栓塞患者神经功能损害严重，病死率及致残率高[7]，严重危害人们的身体健康。房颤患者的卒中风险较高，是普通人群的5～6倍[8-9]。传统观点认为，我国房颤的首位原因是风湿性心脏病，近年来有研究表明，高血压、冠心病、糖尿病和心肌病等非瓣膜病是房颤的主要原因[10]。因此，早期评估NVAF患者并发脑卒中风险对降低病死率、改善患者预后具有重要意义。马长生等[11]研究发现，NVAF患者在非抗凝状态下缺血性脑卒中的年发生率为5.3%，而本研究中发生缺血性脑卒中的患者占12.40%，可能与纳入对象不同有关。本研究中纳入较多住院NVAF患者，病情重，基础疾病多，并发脑卒中的风险偏高。目前临床上评估房颤患者并发脑卒中风险的方法以CHA2DS2-VASc评分系统最为常用[12]。该评分系统由欧洲心脏病学会/美国心脏协会/美国心病学会于2010年正式推荐，最新的指南也推荐此评分系统为房颤患者并发卒中的危险评价标准[13]，且CHA2DS2-VASc评分系统可作为一种有效的工具预测评价治疗的效果[14]。因此，该评分系统已被广大临床工作者所接受并广泛运用。有研究显示，高CHA2DS2-VASc评分是NVAF患者发生缺血性脑卒中的危险因素，预测缺血性脑卒中的ROC曲线下面积为0.796[15]。本研究发现，CHA2DS2-VASc评分预测NVAF患者并发缺血性脑卒中的ROC曲线下面积为0.815，与相关研究一致。

有研究指出，心房颤动与炎症密切相关[16-17]。而炎症又与缺血性脑血管病的发生、发展及不良预后密切相关。因此，与心脑血管疾病密切相关的新的炎性标记物Lp-PLA2被临床及科研工作者广泛关注[3]。Lp-PLA2主要由炎症细胞产生，受炎性介质的调节，催化产生的促炎性物质参与动脉粥样硬化的各个阶段，因此，Lp-PLA2是动脉粥样硬化的血管炎性高特异性标志物，是心脑血管恶性事件高特异性预测指标[18-19]，是缺血性脑卒中再发风险及进展性脑梗死早期预后的指标[20]。DULLAART等[21]研究发现，Lp-PLA2是脑卒中复发和发生不良心血管事件的强预测因子，通过检测脑卒中、冠心病等心脑血管恶性事件发生前后的Lp-PLA2含量，能对临床脑卒中和冠心病患者复发和发生不良心脑血管事件的风险进行评估。Lp-PLA2可以识别出Lp-PLA2高于正常值的具有复发和发生不良事件高风险的患者，Lp-PLA2水平与脑卒中复发呈正相关[22]。研究发现，Lp-PLA2水平与心房颤动、脑卒中存在一定相关性[23-24]，并在心房颤动与脑卒中的发生、发展中具有重要作用。本研究中脑梗死组Lp-PLA2水平较非脑梗死组偏高，经Logistic 回归分析证实，高Lp-PLA2水平是NVAF患者发生缺血性脑卒中的危险因素，其预测缺血性脑卒中的ROC曲线下面积为0.796。一方面，心房颤动造成血流动力学改变及胶原蛋白沉积和心肌纤维化增加，诱导炎症因子及炎性介质表达，增加动脉粥样硬化斑块易损性，使Lp-PLA2水平增加。另一方面，Lp-PLA2能将低密度脂蛋白产物氧化水解为溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，诱导巨噬细胞聚集在动脉粥样硬化斑块坏死核心处，参与动脉粥样硬化形成血栓全过程，从而血栓风险增加。本研究进一步将CHA2DS2-VASc评分与Lp-PLA2联合进行了ROC曲线分析，得出两者联合的曲线下面积为0.879，与 CHA2DS2-VASc评分及Lp-PLA2水平单独曲线下面积相比，差异有统计学意义(P<0.05)，因此，两者联合对NVAF患者发生缺血性脑卒中的风险有较高的预测价值。目前CHA2DS2-VASc评分简单，易于操作，而Lp-PLA2的检测技术成熟，因此，将CHA2DS2-VASc评分与Lp-PLA2检测联合可以提高对NVAF患者发生缺血性脑卒中风险的准确评估度，对指导临床工作者早期干预NVAF并发缺血性脑卒中风险，改善预后具有重要的意义。

[1]KRISTENSEN S L，LINDHARDSEN J，AHLEHOFF O，et al.Increased risk of atrial fibrillation and stroke during active stages of inflammatory bowel disease：a nationwide study[J].Europace，2014，16(4)：477-484.

[2]HARADA M，VAN WAGONER D R，NATTEL S.Role of inflammation in atrial fibrillation pathophysiol-ogy and anagement[J].Circ，2015，79(3)：495-502.

[3]YANG E H，MC CONNELL J P，LENNON R J，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent marker for coronary endothelial dysfunction in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(1)：5-6.

[4]GARG P K，ARNOLD A M，HINCKLEY STUKOVSKY K D，et al.Lipoprotein Associated Phospholipase A2 and Incident Peripheral Arterial Disease in Older Adults：The Cardiovascular Health Study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2016，36(4)：750-756.

[5]JANUARY C T，WANN L S，ALPERT J S，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J].Circ，2014，130(23)：199-267.

[6]CHUGH S S，HAVMOELLER R，NARAYANAN K，et al.Worldwide epidemiology of atrial fibrillation：a global burden of disease 2010 Study[J].Circ，2014，129(8)：837-847.

[7]HONG H J，KIM Y D，CHA M J，et al.Early neurolog-ical outcomes according to CHADS2 score in stroke patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Eur J Neurol，2012，19(2)：284-290.

[8]CAMM A J，KIRCHHOF P，LIP G Y，et al.Guidelines for the management of Atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart，2010，31(19)：2 369-2 429.

[9]ACET H，ERTAS F，AKIL M A，et al.New inflamma-tory predictors for non-valvular atrial fibrillation：echocardiographic epicardial fat thickness and neutrophil to lymphocyte ratio[J].Int J Cardiovasc Imaging，2014，30(1)：81-89.

[10]张学义，王乃震，潘维恩，等.非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中临床危险因素的分析[J].中国医疗前沿，2012，17(24)：17.

[11]马长生，周玉杰，马煜，等.北京地区非瓣膜病心房颤动患者缺血性脑卒中发生率及影响因素的随访研究[J].中华心血管病杂志，2002，30(3)：165-167.

[12]TANAKA K，YAMADA T，TORII T，et al.Pre-admission CHADS2，CHA2DS2-VASc，and R2CHADS2 Scores on Severity and Functional Outcome in Acute Ischemic Stroke with Atrial Fibrillation[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24(7)：1 629-1 635.

[13]LIP G Y H，FRISON L，HALPERIN J L，et al.Comparative Validation of a Novel Risk Score for Predicting Bleeding Risk in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation：The HAS-BLED (Hypertension，Abnormal Renal/Liver Function，Stroke，Bleeding History or Predisposition，Labile INR，Elderly，Drug[J].J Am Coll Cardiol，2011，57(2)：173-180.

[14]HONG H J，KIM Y D，CHA M J，et al.Early neurological outcomes according to CHADS2 score in stroke patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Eur J Neurol，2012，19(2)：284-290.

[15]宋笑凯，王文静，李淮玉，等.CHA2DS2-VASc评分法对非瓣膜病性心房纤颤患者继发脑梗死的风险评估作用[J].临床神经病学杂志，2013，26(3)：183-186.

[16]GALEA R，CARDILLO M T，CAROLI A，et al.Inflammation and C-reactive protein in atrial fibrillation：cause or effect? [J].Tex Heart Inst J，2014，41(5)：461-468.

[17]HU Y F，CHEN Y J，LIN Y J，et al.Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation[J].Nat Rev Cardiol，2015，12(4)：230-243.

[18]BULAND J R，WASSERLOOS K J，TYURIN V A，et al.Biosynthesis of oxidized lipid Mediators via lipoprotein Associated Phospholipase A2 Hydrolysis Of extracellular Cardiolipin Induces Endothelial Toxicity[J].Ajp Lung Cellular Molecular Physiol，2016，311(2)：303-316.

[19]ZHANG J，XU D L，LIU X B，et al.Darapladib，a Lipoprotein Associated Phospholipase A2 Inhibitor，Reduces Rho Kinase Activity in Atherosclerosis[J].Yonsei Med J，2016，57(2)：321-327.

[20]RIBA-LLENA I，PENALBA A，PELEGRI D，et al.Role of lipoprotein-associated pholipase A2 activity for the prediction of silent brain infarcts in women[J].Atherosclerosis，2014，237(2)：811-815.

[21]DULLAART R P，VAN PELT L J，KWAKERNAAK A J，et al.Plasma lipoprotein associated Phospholipase A2 mass is elevated in STEMI compared to non STEMI Patients but does not discriminate between myocardial infarction and non cardiac chest pain[J].Clin Chim Acta，2013，424：136-140.

[22]GARG P K，MCCLELLAND R L，JENNY N S，et al.Lipoprotein associated Phospholipase A2 and risk of incident cardiovascular disease in a Multiethnic cohort：The multiethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，241(1)：176-182.

[23]KARA H，AKINCI M，DEGIRMENCI S，et al.High-sensitivity C-reactive protein，lipoprotein-related Phospholipase A2，and actue ischemic stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2014(10)：1 451-1 457.

[24]别立展，赵丹丹，黄春恺，等.心房颤动的流行病学研究现状及进展[J].现代生物医学进展，2015，15(13)：2 562-2 568.