加减炙甘草汤对乳腺癌化疗致心脏毒性的临床观察及对心功能的保护作用分析

申兴勇，袁平

第四军医大学西京医院1肿瘤科，2中医科，西安7100320

近年来，中国乳腺癌的发病率逐年增加，已居 国内女性恶性肿瘤发病率的首位[1]。在该病的化疗药物中，蒽环类药物有明显的治疗优势，其中以多柔比星为代表。该药物抗肿瘤效果强，疗效确切，与其他药物联合应用可使部分乳腺癌患者的生存率超过65%[2]；然而，多柔比星引起的心脏毒性限制了其在临床的应用。较多报道指出，多柔比星可产生剂量累积性心脏毒性，引发心律失常和心肌收缩功能降低等不良反应，甚至有少数患者长时间接受多柔比星治疗后出现扩张型心肌病和慢性心力衰竭等，影响预后[3‐4]。中医认为，心脏毒性属于“心悸”范畴，肿瘤化学药物对人体正气克伐过多或过久，可致气血、阴阳、肺腑虚弱，心失所养，引发心悸，为内虚之像，对其治疗应以益气复脉、滋养心血等为主[5]。本研究旨在探讨乳腺癌患者在接受化疗过程中应用加减炙甘草汤对其心功能的保护作用，现报道如下。

1 研究对象

选择2014年9月至2016年9月第四军医大学西京医院接诊的96例乳腺癌患者，通过随机数字表法分为对照组和观察组，每组48例。对照组患者接受多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（Taxotere+Adriamycin+Cyclophosphamide，TAC）化疗方案，观察组患者在此基础上联合加减炙甘草汤治疗。纳入标准：①符合乳腺癌诊断标准[6]，并通过病理组织学确诊；②超声心动图、心电图和胸部X线片检查结果均正常；③患者签署本次研究的知情同意书。排除标准：①有糖尿病和高血压病史；②近期有创伤和急慢性感染；③对研究药物过敏；④心、肾、肝等重要脏器存在功能障碍。本研究已获得西京医院伦理委员会批准实施。两组患者的年龄、病理分期、病变部位和腋窝淋巴结转移等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治疗方法

对照组患者接受TAC化疗方案。治疗的第1天，静脉滴注多西他赛（20 mg/s），剂量为75 mg/m2；静脉滴注多柔比星，剂量为50 mg/m2；静脉推注环磷酰胺，剂量为500 mg/m2。

观察组患者在TAC化疗方案的基础上，应用加减炙甘草汤，药方组成：炙甘草12 g、丹参12 g、人参10 g、干生地10 g、麦冬10 g、桂枝10 g、黄芪8 g、当归8 g、白术8 g、升麻6 g。水煎剂100 ml，每日1剂，早晚各服用1次。

两组患者的治疗均以21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

2.2 检测方法

2.2.1 心肌损伤标志物两组患者分别于化疗前、后抽取5 ml空腹静脉血，对肌酸激酶（creatine ki‐nase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase iso‐enzyme MB，CK‐MB）、心脏肌钙蛋白（cardiac tro‐ponin Ⅰ，cTnⅠ）进行检测。仪器采用奥林巴斯 Au‐1000全自动生化分析仪。

2.2.2 心脏功能两组患者分别于化疗前、后检测心脏功能。仪器采用SⅠEMEN SACU SON/HDⅠ5000Sonoct型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率设置为3.5 MHz。患者采取仰卧位，对左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）进行测定。

2.2.3 心脏毒性判断标准参照《抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准》[7]。（表1）

表1 心脏毒性分级标准

2.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 心肌损伤标志物

治疗前，两组患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

3.2 心功能

治疗前，两组患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者的LVEF水平低于治疗前，LVEDD、LVESD水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的LVEF水平明显高于对照组，LVEDD、LVESD水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

3.3 心脏毒性

治疗后，观察组患者的心脏毒性总发生率（16.67%）低于对照组（37.50%），差异有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表2 两组患者心肌损伤标志物比较（± s）

表2 两组患者心肌损伤标志物比较（± s）

注：与同组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=48）对照组（n=48）t值P值120.73±34.52 121.15±34.17 0.060＞0.05 119.75±35.82 157.93±36.72a 5.157＜0.01 6.73±1.12 6.65±1.19 0.339＞0.05 6.54±1.15 12.84±1.78a 20.596＜0.01 12.64±2.15 12.72±2.06 0.186＞0.05 13.59±2.11 23.45±2.73a 19.798＜0.01 a CK（U/L）治疗前 治疗后CK‐MB（U/L）治疗前 治疗后cTnⅠ（ng/ml）治疗前 治疗后

表3 两组患者心功能比较（± s）

表3 两组患者心功能比较（± s）

注：与同组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=48）对照组（n=48）t值P值70.34±5.62 69.84±5.79 0.429＞0.05 68.45±5.68 61.02±5.45a 6.539＜0.01 62.93±7.50 63.10±7.45 0.111＞0.05 63.04±7.42 70.43±7.85a 4.740＜0.01 42.93±5.40 43.04±5.24 0.101＞0.05 42.87±5.43 49.56±5.67a 5.904＜0.01 a LVEF（%）治疗前 治疗后LVEDD（mm）治疗前 治疗后LVESD（mm）治疗前 治疗后

表4 两组患者治疗后心脏毒性比较[ n（%）]

4 讨论

目前，蒽环类药物（如多柔比星和表柔比星等）是乳腺癌化疗的首选药物，有抗肿瘤活性强和抗菌谱广等特点，但其所造成的心脏毒性作用明显且不可逆，若长时间应用，可降低心脏的收缩功能，引发心功能不全和心力衰竭等。多项报道显示，由于蒽环类药物有坚实的平面四元结构，可对拓扑异构酶Ⅱ功能产生抑制作用，引发DNA断裂，促使细胞凋亡，且当蒽环类药物C环上的苯醌在金属（如Fe2+）上存在时，可引起氧化还原酶反应，游离出自由基，这些自由基也与蒽环类药物固有的心脏毒性有密切的关系[8‐9]。相关数据显示，由蒽环类药物所引起的心脏损伤率为10%～20%，在使用该药物治疗后的前几年中，超过50%的患者出现负荷增加和心肌收缩力降低等，时间越长，心肌损伤程度越明显[10‐11]。因此，早期预防蒽环类药物所产生心肌损伤，对改善预后非常重要。

中医提出，乳腺癌的产生与正气缺乏及之后邪气踞之有密切的关系，多因虚发病，又因病致虚，正气亏损，造成恶性循环，而化疗药物损伤正气，进一步加重气虚，气虚难以推动血脉，导致心悸和脉结等症[12‐13]。本研究所使用的加减炙甘草汤中，炙甘草，补脾和胃、化生气血、益气复脉；丹参和当归，补血活血；人参，补脾益肺、滋养气血；生地和麦冬，滋阴养血、充实血脉；桂枝，温通经脉、化气助阳；黄芪、白术和升麻，健脾升阳、补中益气。诸药联用，共奏益气复脉、滋养心血等功效。现代药理学指出，炙甘草中的总黄酮对乌头碱和冠脉结扎等所诱发的心律失常有对抗作用；丹参可强心和减缓心律，提高耐缺氧能力；人参中的总皂苷可增加心肌收缩力，抵抗心肌缺血，与生地联合应用有强心功效，有助于改善心律不齐等症状；麦冬中的总皂苷可扩张冠状动脉，促使心肌损伤愈合，且可抗心律失常，有保护心肌的作用[14‐15]。周承志等[16]研究证实，炙甘草汤可减少心电图ST段抬高的发生率；Liu等[17]报道中也指出，炙甘草汤对心肌供血和窦房传导功能有明显的改善作用，可增加心肌收缩力，调节心律。

CK和CK‐MB是心肌细胞受到急性损伤时释放的酶标记物，特异性较强，是临床常用的心肌损伤标志物；而cTnⅠ对微小的心肌细胞损伤有较强的敏感性和特异性，在心肌细胞内广泛存在，大部分与肌纤维结合，少部分游离，不易通过细胞膜，而在心肌细胞被破坏时，尤其是肌纤维被破坏时，在细胞外大量的 cTnⅠ被释放，进入血液[18‐19]。Nori‐take等[20]报道也指出，CK、CK‐MB和cTnⅠ在蒽环类化疗药物所产生的心肌损伤中有较高的预测价值。

本研究显示，单纯化疗的患者治疗后CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEDD和LVESD水平均高于治疗前，而LVEF水平低于治疗前，且心脏毒性的总发生率为37.50%，证实了化疗可产生心脏毒性，损伤心肌细胞。这与Zhang等[21]的研究结果相似。但联合炙甘草汤治疗的患者，CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEF、LVEDD和LVESD均未发生明显变化，心脏毒性的总发生率为16.67%，低于对照组，分析是由于炙甘草汤中的有效成分可改善心肌收缩力，降低心肌耗氧量，提高耐缺氧能力，保证心肌得到长时间供血，有助于防止心肌细胞的凋亡和破坏，避免化疗所致的心肌损伤。

综上所述，在乳腺癌患者化疗过程中联合加减炙甘草汤治疗，效果显著，有助于缓解化疗所致的 心脏毒性，保护心功能，临床应用价值高。

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