妊娠合并乳腺癌6例的临床特点及妊娠结局分析△

刘静，刘晓巍，郝丽英，王建东，宋芳

首都医科大学附属北京妇产医院产三科，北京1000260

妊娠合并乳腺癌的发病率很低，但随着高龄产妇的相应增加，以及规范化产检的普及，妊娠合并乳腺癌的检出率呈逐渐增高趋势。由于孕妇妊娠期受妊娠生理及内分泌变化的影响，乳腺管、腺泡增生，同时伴有脂肪沉积，孕妇多在妊娠早期自觉乳房发胀，妊娠中期乳房均有触痛和麻刺感，妊娠末期可有少量黄色溢乳，因此，妊娠期合并乳腺癌较非孕期更难以发现，如发现不及时，会严重影响母婴生命及生活质量。本研究对6例妊娠合并乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，总结其临床特点、检查和治疗方法，并对其妊娠结局进行追踪随访。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009年9月至2017年9月在首都医科大学附属北京妇产医院就诊的6例妊娠合并乳腺癌患者的临床资料，同期正常分娩产妇98 442例。患者年龄为27～49岁，中位年龄34.5岁；无人工助孕史。纳入标准：妊娠期新发乳腺癌患者或乳腺癌治疗后于妊娠期复发者。排除标准：妊娠前患乳腺癌而妊娠期无异常者；妊娠期无乳腺相关疾病者。

1.2 诊断依据

针吸细胞学检查考虑为乳腺癌，手术切除组织送病理学检查，经北京妇产医院病理科术中冰冻或术后专家会诊确诊，依据国际抗癌协会建议的TNM分期法进行分期。

2 结果

2.1 临床表现

妊娠前体检（乳腺B超）发现1例乳腺结节患者，患者于妊娠33周时，肿瘤结节直径突然增大至4.0 cm；妊娠35+周时，穿刺活检提示乳腺癌。妊娠早期发现3例乳腺癌患者，其中，1例乳腺癌患者经术后定期随访发现；1例患者于妊娠早期体检时（乳腺B超）发现，发现后3个月内结节突然增长至4.3 cm，同时伴乳头溢液，行针吸活检确诊乳腺癌；1例患者为妊娠早期自行触及乳腺结节。妊娠中期发现2例乳腺癌患者，均为自行触及乳腺结节，肿瘤直径约为2.0 cm。（表1）

2.2 组织病理学结果

6例妊娠期乳腺癌患者均通过细针穿刺细胞学活检或乳腺包块手术切除后病理检查后确诊：5例乳腺癌患者为浸润癌，1例乳腺癌患者为原位癌伴浸润。

2.3 治疗及妊娠结局

妊娠前诊断乳腺癌患者共1例，足月剖宫产后行乳腺癌根治术，术后进行化疗，3年后计划妊娠，对患者的生殖功能无影响，目前计划二胎。妊娠早期诊断乳腺癌患者共3例，其中，行双侧乳腺癌根治术后2年内复发患者1例，对其再次行手术、化疗及靶向治疗，1年后患者意外怀孕，妊娠期定期检查右胸壁复发结节，后无明显变化；1例患者于妊娠期行化疗后，妊娠足月自娩；1例患者行手术治疗，未行化疗，目前，产检胎儿无任何异常。妊娠中期诊断乳腺癌患者共2例，其中，1例患者行手术治疗，未行化疗，目前，产检胎儿无任何异常；1例患者行手术+化疗1个疗程后行剖宫产手术，术后继续行乳腺癌根治术并结合化疗方案进行治疗，目前，产妇处于生存状态。共出生4例新生儿，早产1例，现已8岁，正常入学，发育无任何异常；足月产3例，至今均体健。目前，妊娠晚期产检者2例，胎儿均无任何异常。本研究中，3例乳腺癌患者均在局部麻醉下行局部病灶切除+淋巴结清扫术。术后均在产科及肿瘤科定期行B超检查，并监测妊娠晚期、分娩期及产后雌孕激素的变化。仅2例乳腺癌患者在妊娠中、晚期行化疗，其中，1例患者采用环磷酰胺、阿霉素、5‐氟尿嘧啶（CAF）方案进行化疗，妊娠期化疗1次（停经30周），停经32周时经剖宫产娩一健康女婴，目前8岁，健康；1例患者妊娠期采用紫杉醇+阿霉素（AT）化疗方案进行治疗，免疫组化结果：ER（－），PR（－），Ki‐67（70%），CerbB‐2（－）；妊娠期（自停经22周开始）共化疗5次，化疗3个疗程后出现4级骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子治疗后好转，化疗结束后2周孕足月，自娩一男婴，健康。在这6例乳腺癌患者中，有4例患者的新生儿已娩出，结局好，无骨髓抑制及器官发育异常，产妇治疗随访中，尚无并发症。2例乳腺癌患者目前处于定期产检与随访中，母胎均未出现相关并发症。

3 讨论

3.1 妊娠合并乳腺癌的发病率及组织学类型

目前，对妊娠期合并恶性肿瘤的发生率尚无明确报道，Lee等[1]研究发现，妊娠合并恶性肿瘤的发病率约为145.4/100 000，其中，乳腺癌的发病率占妊娠期恶性肿瘤的21%，位居第2位。妊娠合并乳腺癌的发病率为6.094/100 000，其以浸润癌为主（孕期手术、产后乳腺癌手术后均送病理检查证实），本组共5例，发病率为83.33%。目前，在中国女性中，乳腺癌的发病率居恶性肿瘤之首，但是，在妊娠期妇女中，乳腺癌的发病率尚待进一步研究。

3.2 临床诊断

表1 6例妊娠合并乳腺癌患者的一般情况、诊疗及妊娠结局

3.2.1 临床表现大部分乳腺癌患者可触及乳腺肿块，伴或不伴乳头溢液。本研究中，6例妊娠合并乳腺癌的患者中，1例患者为乳腺癌根治术+化疗+靶向治疗后1年意外妊娠，2例为经体检B超发现乳腺结节，定期复查，妊娠期肿瘤结节直径明显增大而行进一步检查确诊；3例患者为自行触及乳腺结节而就诊，肿瘤直径为1.5～2.0 cm。因此，在妊娠期产检时，可对孕妇乳腺进行常规触诊，当触及质硬、活动度差的无痛性结节时，行进一步检查，提高早期诊断率。

3.2.2 辅助检查B超检查相对简便、无创、安全，对胎儿无辐射，可作为妊娠期妇女的首选筛查方法。B超检查可发现囊实混合性团块，其诊断率可达100%[2]。钼靶检查在非妊娠期可疑乳腺癌时可作为首选筛查，但在妊娠早期，其易致流产及胎儿发育畸形[3]，因此，妊娠期不建议使用。乳腺癌的血行转移与期别相关性不大，多见于肺、肝、骨的转移，妊娠晚期可应用MRⅠ检查发现肺及骨转移，美国妇产科协会建议：低于50 mGy的检查不会增加胎儿发育畸形的概率或导致流产；MRⅠ检查对胎儿造成的放射剂量很少超过25 mGy；100 mGy的放射剂量很少对胎儿造成绝对损伤（包括儿童期恶性肿瘤），50 mGy的放射剂量在妊娠晚期对胎儿造成的影响可以忽略。B超检查可以定期监测肝胆部位有无转移灶。细针穿刺细胞学检查同样也可应用于转移灶的诊断。

3.3 治疗方法

妊娠前确诊为乳腺癌的孕妇应积极接受治疗，治疗2年后计划妊娠是比较安全的[4‐5]。

3.3.1 手术治疗妊娠早、中、晚期发现的乳腺癌患者，若其肿瘤尚局限于局部及区域淋巴结，或者临床分期为0～Ⅲ期，选择手术方案进行治疗，可在局部浸润麻醉下进行局部病灶的切除及淋巴结清扫，即保留乳房的乳腺癌切除术。早在2010年，Cardonick等[6]对130例妊娠合并乳腺癌患者进行治疗后发现，有95例于妊娠中、晚期进行手术的患者无明显并发症出现。但是，有研究表明，在乳腺癌患者中，乳腺小叶以低分化型小叶1型为主，而妊娠期胎盘有强大的合成及免疫功能，包括合成人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、雌激素、孕激素、细胞因子与生长因子（包括表皮生长因子、转化生长因子‐β、肿瘤坏死因子‐α）、甲胎蛋白与干扰素等，其中，HCG可以促使妊娠合并乳腺癌患者中的低分化型乳腺小叶1型向高分化型小叶2型和3型转化，因此，妊娠可以降低乳腺癌的发病率[7]。也有新的观点建议对于妊娠期合并乳腺癌患者，不进行特殊处理[8]。本研究中，妊娠期经手术治疗的乳腺癌患者共3例，均行局部麻醉下保留乳房的乳腺癌切除术，其中，2例患者目前正在进行产检，胎儿生长发育均未见异常，其中，出生的胎儿中，目前，1例儿童已8岁，身体健康。

3.3.2 化疗乳腺癌是应用化疗最有效的实体瘤之一，对于妊娠期化疗来说，一般选择在妊娠晚期进行，且最后一次化疗与胎儿娩出的时间间隔应≥3周[9]。对于妊娠期用药，一般采用阿霉素联合多西他赛化疗方案进行治疗，大多数的化疗药物都归属入D类，根据美国食品药品监督管理局颁布的标准[10]：D类药物的定义为已有一些临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又缺乏替代药物，此时要权衡危害性及作用，作出决定。早期即有报道称在妊娠早期进行化疗，胎儿畸形的发生率为14%～19%，而在妊娠中、晚期进行化疗，胎儿的发育畸形率可降低至1.3%[11]。但在目前的研究中，尚缺乏对新生儿远期并发症的研究[12]。

3.3.3 放疗妊娠期合并乳腺癌不建议采用放射治疗，可在妊娠结束停止母乳喂养后根据病情选择是否需要联合放射治疗。

3.3.4 关于妊娠期干细胞的研究目前在国内，尚未对妊娠期干细胞的作用进行研究，在一项关于年轻患者乳腺癌的Meta[13]分析中发现，与妊娠相关的乳腺癌患者的病死率较未妊娠组明显降低。产后脐带、胎盘中的干细胞的分化治疗功能正在被广泛研究应用，且已取得重大进展。对于妊娠期干细胞的作用尚无报道，妊娠期的胎盘、脐带中的干细胞对孕妇肿瘤的限制性作用尚待进一步探索。

3.3.5 预后因乳腺属于体表器官，相对来说，乳腺癌的早期发现与治疗并不困难，重要的是做到乳腺癌筛查的普及，尤其是对妊娠期乳腺癌高危人群产检时的查体应做到早期筛查、早期诊断、早期治疗。对于妊娠期乳腺癌患者来说，妊娠期可进行手术及化疗，目前尚未对母婴有不良影响，但此结论尚需大样本观察证实。

[1]Lee YY,Roberts CL,Young J,et al.Using hospital dis‐charge data to identify incident pregnancy‐associated can‐cers:a validation study[J].BMC Pregnancy Childbirth,2013,13(1):37.

[2]Ayyappan AP,Kulkarni S,Crystal P.Pregnancy‐associated breast cancer:spectrum of imaging appearances[J].Br J Ra‐diol,2010,83(990):529‐534.

[3]李俊杰,邵志敏.妊娠期乳腺癌的诊治进展[J].中国癌症杂志,2007,17(10):824‐827.

[4]Verkooijen HM,Lim GH,Czene K,et al.Effect of child‐birth after treatment on long‐term survival from breast can‐cer[J].Br J Surg,2010,97(8):1253‐1259.

[5]Kranick JA,Schaefer C,Rowell S,et al.Ⅰs pregnancy after breast cancer safe?[J].Breast J,2010,16(4):404‐411.

[6]Cardonick E,Dougherty R,Grana G,et al.Breast cancer during pregnancy:maternal and fetal outcomes[J].Cancer J,2010,16(1):76‐82.

[7]Kocdor H,Kocdor MA,Russo J,et al.Human chorionic go‐nadotropin(hCG)prevents the transformed phenotypes in‐duced by 17 beta‐estradiol in human breast epithelial cells[J].Cell BiolⅠnt,2009,33(11):1135‐1143.

[8]Peccatori FA,Azim HA Jr.Managing pregnancy‐associated breast cancer:is more really better?[J].Breast,2016,30(6):215‐216.

[9]Peccatori FA,Azim HA Jr,Orecchia R,et al.Cancer,preg‐nancy and fertility:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow‐up[J].Ann Oncol,2013,24 Suppl 6:vi160‐170.

[10]李枝端.浅谈妊娠期用药的危险性分类[N].中国医药报,2014‐07‐25(2版).http://www.100md.com.

[11]Doll DC,Ringenberg QS,Yarbro JW.Antineoplastic agents and pregnancy[J].Semin Oncol,1989,16(5):337‐346.

[12]Zagouri F,Sergentanis TN,Chrysikos D,et al.Platinum derivatives during pregnancy in cervical cancer:a system‐atic review and meta‐analysis[J].Obstet Gynecol,2013,12(2 Pt 1):337‐343.

[13]陈美璇,刘红,王彤.年轻乳腺癌患者治疗后妊娠对其预后的影响:一项Meta分析[J].肿瘤,2013,33(1):70‐73.