调强放射治疗对不宜手术且其他局部治疗无效的原发性大肝癌患者的临床疗效及预后生存分析

谷雪，赵娟，付文娟，孙芳初，张海利

唐山市人民医院放化五科，河北 唐山0630000

原发性肝癌是临床上较为常见的消化道肿瘤，也是导致患者死亡的主要恶性肿瘤之一，在中国原发性肝癌的发病率居于恶性肿瘤发病率的第2位，且呈上升趋势，占全球肝癌死亡数的45%[1‐2]。原发性肝癌早期无明显特征性表现，确诊时基本属于中晚期，已错失手术良机，5年生存率不足5%[3]。肝癌患者的生存时间与其临床特征、治疗方式及治疗水平密切相关。目前肝癌的首选治疗方式仍是肝切除术，但是对于大部分错失手术良机的肝癌患者，只能选择姑息性手术治疗，调强放射治疗是一种有效的治疗方式，可延长患者的生存时间，抑制病情进展[4‐5]。肿瘤直径≥5 cm的肝癌在临床上一般被定义为大肝癌，而肿瘤直径≥10 cm者被称为巨大肝癌[6]。本研究采用调强放射技术治疗不宜手术且其他局部治疗无效的原发性大肝癌患者，并分析其临床疗效，旨在为提高原发性大肝癌的治疗水平、延长患者生存时间提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年3月至2014年2月唐山市人民医院收治的无远处转移的74例原发性大肝癌患者的临床资料。纳入标准：①均经病理学和细胞学检查证实为原发性大肝癌；②均为手术无法切除者或切除术后复发者。排除标准：①弥漫性肝内病变者；②因其他原因无法完成放疗计划者。74例患者中，男54例，女20例；年龄35～75岁，平均（56.62±7.81）岁；肿瘤直径为5.20～15.78 cm，平均为（8.78±2.23）cm；肿瘤体积占全肝体积的比例为1.52%～60.12%，平均肿瘤体积比为（22.25±2.51）%；巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Can‐cer，BCLC）分期，B期34例，C期40例；Child‐Pugh分级，A级60例，B级14例。

1.2 治疗方法

采用医科达直线加速器6MV X射线及Philips Pinnacle3放疗计划系统进行逆向调强放射治疗。患者取仰卧位，采用CT模拟定位机进行定位，在患者体表和体模上做好标记后行常规CT扫描，使肝内肿瘤显示清楚。获得CT资料后输入治疗计划系统，勾画大体肿瘤体积22.55～996.00 cm3（中位360.35 cm3）及感兴趣危及器官，临床靶区体积为大体肿瘤体积三维外放0.5 cm，计划靶区体积（plan target volume，PTV）为临床靶区体积前、后、左、右外放0.5 cm及上、下外放1.0 cm。勾画完成后设置危及器官及靶区的处方剂量：PTV单次剂量为2～7 Gy，每周治疗5次，总剂量为55～75 Gy，生物效应剂量为55.6～97.0 Gy，平均剂量为（71.64±6.84）Gy。以共面照射为主，设置4～6个放射野，参照剂量体积直方图对治疗计划进行优化：≥95%PTV接受100%的处方剂量，肝脏总体积减去PTV（即正常肝脏体积）的平均剂量＜22 Gy，对于肝脏肿瘤体积较大者，剂量可加大，在治疗的同时应保障正常肝脏的代偿功能，在放疗前后给予患者保肝药物治疗。

1.3 疗效评估及随访

参照1997年WHO实体瘤疗效评价标准评估患者的近期疗效[5]：完全缓解，肿瘤消失并至少维持4周以上；部分缓解，肿瘤面积缩小50%及以上；疾病稳定，肿瘤面积缩少不到50%或增大不超过25%；疾病进展，肿瘤面积增大25%以上或出现新病灶。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。所有患者均在放疗期间检测血常规、肝功能等指标，在放疗结束后3个月复查CT、肝肾功能、血常规及甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），然后每3个月进行门诊复查，随访至2016年3月，随访方式包括电话、上门、信访等。无进展生存期是指从患者接受治疗开始至肿瘤进展或患者死亡的时间，总生存期是指从患者接受治疗开始至患者死亡或随访截止时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计数资料以频数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan‐Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log‐rank检验；采用Cox比例风险回归模型探讨影响患者预后的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

74例患者中，完全缓解3例（4.05%），部分缓解23例（31.08%），疾病稳定38例（51.35%），疾病进展10例（13.51%），客观缓解率为35.14%（26/74），疾病控制率为86.49%（64/74）。

2.2 远期疗效

随访时间为6.72～26.76个月，中位随访时间为12.80个月，随访率为100%。随访至2016年3月共48例患者死亡，其中因肝功能衰竭死亡22例，上消化道出血12例，多器官功能衰竭11例，脑出血1例，肝移植手术死亡2例。患者的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为6.78个月（95%CⅠ：5.21～8.23），中位总生存期（overall survival，OS）为11.51个月（95%CⅠ：9.83～13.20）。（图1、图2）

图1 74例原发性大肝癌患者的生存曲线

图2 74例原发性大肝癌患者的无进展生存曲线

2.3 影响原发性大肝癌患者预后的多因素分析

将患者年龄、性别、有无乙型肝炎、有无癌栓、BCLC分期、Child‐Pugh分级、肿瘤体积比、肿瘤直径、生物效应剂量及客观缓解率等变量纳入进行Cox逐步回归分析，结果显示，客观缓解率是原发性大肝癌患者PFS的独立预后危险因素（P＜0.05），肿瘤体积比、客观缓解率及肿瘤直径是原发性大肝癌患者OS的独立预后危险因素（P＜0.05）。（表1、表2）

表1 影响原发性大肝癌患者PFS的多因素分析（ n=74）

表2 影响原发性大肝癌患者OS的多因素分析（ n=74）

2.4 不良反应

74例患者中，1例患者表现为急性消化道反应伴胆红素升高未完成治疗，10例患者出现盗汗、乏力，12例患者发生白细胞水平下降，15例患者出现不同程度的肝损伤，所有患者均经止泻、抑酸，重组人粒细胞刺激因子增加白细胞水平，纠正低蛋白血症和保肝等对症支持治疗后缓解。

3 讨论

目前临床上公认手术切除治疗是根治大肝癌和巨大肝癌的首选治疗方式。但由于肝癌患者在早期无明显临床表现易被忽视，待发现时大多已是中晚期，因此不足1/3的患者具有手术机会[7]。对于行手术治疗的大肝癌患者，其手术难度和风险均较大，因为肿瘤直径过大可压迫重要的管道结构，加之巨大肝癌患者一般处于疾病进展期，易发生血管侵犯、肿瘤扩散，即使进行手术仍然复发率高、预后差[8‐9]。研究报道，原发性肝癌术后复发率高达60%～80%[10]。目前放射治疗作为肿瘤治疗的三大手段之一，在BCLC系统中尚未提及，但是随着医疗技术的发展，其不良反应逐渐减少，放疗剂量可逐渐增加，且在临床上的应用也逐渐增多[11]。《2014年韩国肝癌研究组及国立癌症中心肝细胞癌的管理实践指南》指出，对于中晚期的肝癌患者需要进行放射治疗[12]。调强放射治疗可降低肿瘤周围正常组织的放射剂量，通过采用多个共面或非共面照射野，使高剂量照射野与肿瘤的立体形态保持一致，特别适用于治疗邻近重要器官和立体形态不规则的肿瘤[13‐14]。利用这一特性，可进一步增加肿瘤的放射剂量，从而达到提高疾病控制率和患者生存率的目的[15]。

吴发宗等[16]对大肝癌患者行三维适形放疗，结果显示有效率为92%，1年和3年生存率分别为93%和25%。马思聪等[17]对于合并下腔静脉癌栓的原发性肝癌患者应用手术和肝动脉化疗栓塞术治疗，疗效均欠佳，而应用放射治疗可较好地控制病情。本研究结果显示，对于不宜手术且其他局部治疗无效的原发性大肝癌患者采用调强放射治疗，中位PFS为6.78个月，中位OS为11.51个月。临床上对于大肝癌患者预后影响因素的报道较多，结果不一。Ho等[18]研究表明，AFP水平、客观缓解率及Child‐Pugh分级与中晚期肝癌患者的预后密切相关。另有研究报道，处方剂量、肿瘤体积及肿瘤局部控制率与大肝癌患者的预后密切相关[19]。本研究结果显示，客观缓解率是原发性大肝癌患者PFS的独立预后危险因素（P＜0.05），肿瘤体积比、客观缓解率及肿瘤直径是原发性大肝癌患者OS的独立预后危险因素（P＜0.05）。综上所述，调强放射治疗对于不宜手术且其他局部治疗无效的原发性大肝癌患者是一种相对安全、有效的治疗方式，且客观缓解率、肿瘤直径及肿瘤体积比均是影响原发性大肝癌患者预后的独立危险因素。

[1]于广计,李强,刘松,等.肝动脉化疗栓塞术及射频消融术联合调强放疗治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的疗效及预后因素分析[J].国际肿瘤学杂志,2016,43(2):99‐102.

[2]许涛,景红霞,李林均,等.ⅠMRT联合HⅠFU治疗手术及TACE术后复发原发性肝癌的临床研究[J].重庆医学,2016,45(36):5088‐5090;5094.

[3]孙静,朴俊杰,范毓泽,等.立体定向放射和调强放射治疗原发性肝癌椎体继发性恶性肿瘤的效果比较[J].临床肝胆病杂志,2016,32(6):1135‐1138.

[4]高飞,庞志刚,韩斌,等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融术治疗大肝癌的疗效及生存分析[J].介入放射学杂志,2016,25(4):316‐319.

[5]高靖琰,陈富坤,鄢佳文,等.肝动脉化疗栓塞联合调强放疗治疗原发性肝癌的临床疗效[J].昆明医科大学学报,2017,32(1):95‐98.

[6]李广欣,陈海英,李景喆,等.原发性肝癌合并门静脉和下腔静脉癌栓的调强放疗疗效分析[J].中国肿瘤临床,2016,43(20):898‐901.

[7]许涛,景红霞,李林均,等.TACE、ⅠMRT、HⅠFU联合DC‐CⅠK治疗局部晚期原发性肝癌的效果[J].广东医学,2016,37(12):1846‐1849.

[8]Li R,Yan F,Liu L,et al.Cytokine‐induced killer cell thera‐py for the treatment of primary hepatocellular carcinoma subsequent to liver transplantation:a case report[J].Oncol Lett,2016,11(3):1885‐1888.

[9]彭国林,蒋益兰,邓兰,等.三维适形放疗联合肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者临床疗效、生存率及γ‐GT、AFP的影响[J].肝脏,2016,21(5):378‐380.

[10]张钰,陈绍水,黎功,等.ⅠMRT与γ刀联合TACE术治疗原发性肝癌的疗效比较[J].武警医学,2017,28(1):68‐71.

[11]乔彬彬,虞希祥,王舒婷,等.TACE术中灌注氟尿嘧啶、奥沙利铂及吡柔比星治疗原发性肝癌的临床效果分析[J].介入放射学杂志,2015,24(4):349‐353.

[12]赵剑成,祁兴顺,郭晓钟.《2014年韩国肝癌研究组及国立癌症中心肝细胞癌的管理实践指南》摘译[J].临床肝胆病杂志,2015,31(7):1031‐1033.

[13]陈子印,钱茂森,潘慧莹.非共面野在早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗方面的剂量学优势[J].实用肿瘤学杂志,2017,31(2):142‐146.

[14]陈飞,贺露露,王闪,等.经肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼治疗原发性肝癌患者疗效与生存分析[J].实用肝脏病杂志,2016,19(3):356‐357.

[15]牛剑祥,张俊晶,任建军,等.射频消融联合无水酒精局部注射对原发性肝癌的生命质量及预后的影响[J].中国内镜杂志,2016,22(5):41‐46.

[16]吴发宗,纪建松,应希慧,等.射频消融联合放射性125Ⅰ粒子植入治疗多结节型原发性肝癌疗效分析[J].中华医学杂志,2016,96(9):693‐696.

[17]马思聪,王涛,丁敏,等.超声引导下微波消融一线治疗原发性肝癌:临床疗效以及预后影响因素[J].肝脏,2016,21(5):355‐359.

[18]Ho MC,Hasegawa K,Chen XP,et al.Surgery for interme‐diate and advanced hepatocellular carcinoma:a consensus report from the 5th Asia‐Pacific Primary Liver Cancer Ex‐pert Meeting(APPLE 2014)[J].Liver Cancer,2016,5(4):245‐247.

[19]段影,吕进,余飞,等.肿瘤体积和放疗剂量对体部γ刀治疗肝细胞肝癌的预后影响[J].中华放射肿瘤学杂志,2017,26(7):89‐91.