4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯的合成工艺研究

袁　琳

(吉林省药物研究院 药物合成室，吉林 长春　130061)

4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯是合成卡立泊来德[1-2]的重要中间体，文献[3]所利用的碘甲烷价格昂贵，易挥发，本文改用硫酸二甲酯，并重点考察了反应温度、反应时间、溶剂用量等因素，优化了合成方法，提高了产率，降低了成本。

1　实验部分

1.1　试剂与仪器

FA型电子分析天平；SHZ-D(III)型循环水式真空泵；85-1A磁力搅拌器。5-羟基-2-异丙基苯亚磺酸自制，硫酸二甲酯由山东西亚化学工业有限公司提供，含量在98%。其它试剂均为AR。

1.2　合成方法

将6 g(30 mmol) A悬浮于30 mL DMA中，在搅拌下加入研碎的氢氧化钠2.4 g(60 mmol)，升温至90 ℃，滴加硫酸二甲酯10 mL(0.1 mol)，加毕，升温至120 ℃，反应15 h，反应液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，蒸干得粗品。将粗品溶于25 mL体积比为1∶1的乙酸乙酯-二氯甲烷中，加入1.5 g无水硫酸镁和少量活性炭，搅拌1 h。过滤。蒸干溶剂，固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤，干燥，得白色固体B 4.5 g，收率68%。Mp150～152℃(文献[3-4]：152～154℃，收率66%)。

2　结果与讨论

经预实验，影响化合物B生成的因素主要有反应温度、反应时间、溶剂用量和后处理方法，这些指标直接影响到生成物的纯度和产率。

2.1　反应温度对反应的影响

该反应的时间较高，在做微量试验的时候可以选择用油浴控制温度。温度对反应影响较大，温度过低反应不完全。反应温度过高，副产物增多，目标化合物产率降低。该实验通过改变试验的温度，提高产率并减少了副产物。固定反应时间都为15h。详见表1。

表1　反应温度与产物产率的关系实验数据

由表1可以看出，提高反应温度确实可以提高目标化合物的产率，但是却有一定的限度，超过120℃，副产物逐步增多，产率降低，所以，温度必须要控制在110～120℃这个范围之内。

2.2　反应时间对反应的影响

在大量实验的基础上，根据液相色谱监测，反应温度对目标产物的产率也有很大的影响。文献中反应时间是20 h，实验证明反应在15 h时产率最高，反应最完全，后处理最方便。固定反应温度都为120 ℃，详见表2。

表2　反应时间与产物产率的关系实验数据

2.3　溶剂的用量对反应的影响

文献中提到化合物A是悬浮于溶剂DMA中，文献用量是6 g A需要13 mL。具体操作是由于反应需要加入氢氧化钠粉末，加毕，反应液逐渐变稠，不易搅拌，导致反应不充分，通过多次反应总结，溶剂用量是化合物A的5倍量最为合理。即6 g A需要加入DMA30 mL，反应充分，产率高。详情见表3。

表3　溶剂的用量对反应的影响

2.4　后处理方法

表4　后处理方法比较

文献中后处理是把粗品溶于乙酸乙酯，加入乙醚后析出化合物B，试剂操作过程中，乙醚用量较大，产率低。后处理方法改为乙酸乙酯重结晶，产率提高，节省易燃性溶剂乙醚的使用，优化了后处理实验步骤。详情见表4。

3　结论

通过上面的大量实验证明，得到了合成4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯的最佳方法，收率为68%：

(1)反应温度控制在110～120℃；

(2)反应时间固定在15 h；

(3)化合物A∶溶剂DMA=1∶5；

(4)后处理使用乙酸乙酯重结晶法。

[1]雷林，徐云根，华维一.Na+/H+交换器抑制剂研究进展[J].中国药学杂志，2005,40(5)：324-327.

[2] Boyce S W，Barrels C，Bolli R，et al.Impact of sodiunhydrogen exchange inhibition by cariporide on death or myocardial infarction in high-risk CABG surgery patients：results of the CABG surgery cohort of the guardian study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2003，126(2)：420-427.

[3]Andreas W，Sabine F，Hans W J，et al. Synthesis of the highly selective Na+/H+exchange inhibitors cariporide mesilate and (3-methanesulfony-4-piperdinobenzoyl) guanidine methanesulfonate[J]. Arzneim-Forsch/Drug Res，1997，47(Ⅱ):1204-1207.

[4]Field L，Clark R D. Organic Syntheses[M]. New York：John Wiley & Sons Inc，2003：674.