基于倾向值匹配研究低温对流行性感冒的影响

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流行性感冒是由流感病毒引起的一种世界性流行的急性呼吸道传染病，近年来，其发生频率不断增加、流行范围也不断扩大[1]。我国2009年暴发的甲型H1N1流感与2013年的人感染H7N9流感，给个人健康造成巨大威胁，同时对社会亦造成了严重影响，引起全球广泛关注[2-3]。

流感的发生除受流感病毒致病性、人群易感性以及社会卫生条件等因素影响外，也可能受到气候因素的影响[4]。有研究表示，大多数流感病例是在寒冷季节和雨季的最低温度下监测到的[5]。那么在其它气候条件相同的情况下，低温在流感的传播中究竟扮演了一个怎样的角色，目前就低温对流感的影响作用已有相关的文献研究，但各文献在研究低温与流感关系时往往未平衡其它气候因素，导致分析不到位。同时，由于全球气候变暖，明确温度与流感的关系、探讨温度变化对流感的影响更是成为全球公共卫生研究的热点之一[6]。为更好地了解低温因素对流感发病的影响、把握流感发病规律、促使流感防控工作更高效地进行，本研究采用倾向值评分模型对重庆市2010年-2015年流感报告病例进行统计分析，平衡日最低气温以外的其它气候因素的混杂作用，探讨低温对日流感发病率的独立影响，对流感的预测和预警以及防控对策的制定提供依据。

1　材料与方法

1.1材料2010年1月-2015年12月重庆市日流感发病疫情数据来源于“传染病报告信息管理系统”，重庆市总人口数来自2010-2015年重庆市卫生统计年鉴，日流感发病率(%)=日流感发病人数/重庆市总人口(万人)。同期气象资料来自重庆市气象局，包括(日)平均露点、平均气压、平均水气压、最高气温、最低气温、平均气温、平均相对湿度、平均10 min风速、日照时数等气象指标。

1.2材料预处理本研究通过倾向值匹配，去除(日)平均露点、平均气压、平均水气压、最高气温、最低气温、平均气温、平均相对湿度、平均10 min风速、日照时数等混杂因素的影响，仅分析日流感发病率与日最低气温之间的关系。

倾向值是在给定观测协变量向量xi的情况下，成员分配至某一特定干预(Wi=1)而不是非干预(W0=0)的条件概率为：e(xi)=pr(Wi=1|Xi=xi)。倾向值在匹配中的优点在于它将所有的这些维度简化为一个单维的值(即ps值)。由于本研究样本量足够大，为获得高质量的匹配，笔者采用1∶1最近邻匹配法来控制两组基线资料偏倚。首先通过一般化加速建模(GBM)获得倾向值，计算每d的倾向性评分分值，其优点是可在预测误差实现最小化时停止迭代；同时为保证每对样本的均衡性，采用卡钳匹配，并限定倾向得分的对数标准偏差为0.1，获得具有相似倾向值的两组成员，公式为：

Pi和Pj分别是干预组(高温组)和控制组(低温组)的倾向值，I1和I0分别是干预组和控制组的集合。当倾向值之差的绝对值在和之间倾向值的所有可能配对中最小时，邻居关系C(Pi)包含一个控制组参者j(即j∈I0)，其作为干预组的匹配。一旦找到一个与i匹配的j，j就从I0中移出且不再放回。对于每个i，若只找到单个的j落入C(Pi)，则此匹配为最近邻成对匹配。

考虑到日最低温度为非正态分布(Kolmogorov-Smirnov: Z=0.056，P<0.001)，故本研究以六年中位数(16.98 ℃)将气象资料分为高温与低温两组。经过匹配，每一个控制组(低温组)都能在干预组(高温组)找到一个与之匹配的对照个体。

1.3负二项回归流感属于传染性疾病，日流感发病率之间不满足独立要求，故不能用一般线性回归或Possion回归进行分析。笔者采用负二项回归分析低温对流感发病率的影响。公式为：

式中回归系数βm表示在控制其他自变量的情况下xm对事件发生强度的影响大小。模型误差分布指定负二项分布(NB)，连接函数用对数连接；模型的拟优合度采用χ2检验(P<0.05为模型有意义)、偏差(越小越好)、调整偏差(越小越好)、AIC(越小越好)、AICC(越小越好)评价。

1.4统计学处理应用Excel 2007进行数据整理，Stata 14.0软件进行统计分析。因气象资料均为非正态分布，故以中位数与四分位数间距进行描述性分析；spearman等级相关分析重庆市日最低气温与流感日发病人数的相关性；采用倾向值匹配以控制除日最低气温以外的气象混杂因素；匹配前后的组间比较采用秩和检验；采用负二项回归评估温度对流感日发病率的影响程度。

2　结　果

2.1重庆市流感发病总体情况2010年1月-2015年12月重庆市共报告流感15 615例，日均发病数为7.137.23例，年发病率在3.36/10万～11.19/10万之间。经Cochran-Armitage趋势检验发现2010-2015年流感年发病率差异有统计学意义(χ2=38.61，P<0.001)，即重庆市流感流行强度总体有逐年上升趋势。

2.2低温与流感相关性研究2010年-2015年重庆市平均周最低温度与流感发病数趋势见图1，可见流感周报告发病人数整体上呈“U”型分布，而温度呈倒“U”型分布。可见温度越高，流感报告人数越少；反之，温度下降，流感报告人数有上升趋势。最低气温与流感报告发病人数呈负相关(spearman等级相关：P<0.001)，表示低温可能是导致流感发病人数增加的一个重要气象因子。

图1　重庆市温度与流感发病人数Fig.1　Number of temperature and flu in Chongqing

2.3倾向性评分匹配为排除其他混杂气象因素(平均露点、平均气压、平均水气压、平均相对湿度、平均10 min风速、日照时数等)对日流感发病率的影响，本文对2010-2015年流感资料进行1∶1最近邻匹配。

1) 估计倾向值(一般化加速建模)：选取平均

露点、平均气压、平均水气压、平均相对湿度、平均10 min风速、日照时数等日气象因素为自变量，以温度分组为因变量。为优化每一步迭代中的似然函数，并减少变异性，本研究设定Boost程序最大迭代次数为1 000，以logistic函数为连接函数，最大允许四次交互项，并设置收缩系数为0.000 5这一相对较小的收缩来保证得到流畅的拟合。将估计的倾向值命名为ps。

2) 倾向值匹配：以低温组为控制组，高温组为干预组进行匹配，两组共158对匹配成功，两组基线分别进行秩和检验，匹配后所有变量差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，两组匹配后的倾向性评分分布也更加均衡，见图2、3。

图2　基于核密度估计的高温组与低温组匹配前倾向值分布Fig.2　Data of propensity score before matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

图3　基于核密度估计的高温组与低温组匹配后倾向值分布Fig.3　Data of propensity score after matching between high temperature group and low temperature group based on nuclear density estimation

表1匹配前后高低温组的基线水平比较
Tab.1Comparison on the baseline level before and after matching with the high and low temperature groups

匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高温组Hightemperaturegroup(n=1101)低温组Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高温组Hightemperaturegroup(n=79)低温组Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue平均露点温度(℃)Averagedewpoint(℃)19．62(4．46)8．19(6．65)-39．125<0．00113．55(2．66)14．47(4．77)0．5600．576平均气压(hPa)Averagepressure(hPa)976．30(8．00)989．40(8．00)34．691<0．001982．90(8．40)983．60(7．70)1．4750．140平均水汽压(hPa)Averagewatervaporpressure(hPa)22．90(6．20)10．80(4．90)-39．387<0．00115．80(2．50)16．90(4．70)1．0870．2771表1(续)匹配前Beforematching匹配后Aftermatching高温组Hightemperaturegroup(n=1101)低温组Lowtemperaturegroup(n=1080)Z值ZvalueP值Pvalue高温组Hightemperaturegroup(n=79)低温组Lowtemperaturegroup(n=79)Z值ZvalueP值Pvalue相对湿度(%)Relativehumidity(%)73．00(20．00)78．00(14．00)9．378<0．00163．00(19．00)71．00(26．00)-1．2790．2010降水量(mm)Rainfall(mm)0．00(4．00)0．00(1．00)-5．096<0．0010．00(0．00)0．00(3．00)1．2090．227平均2min风速(m/s)Average2minuteswindspeed(m/s)1．40(0．50)1．30(0．40)-8．820<0．0011．30(0．00)1．20(1．00)-1．4600．144平均10min风速(m/s)Average10minuteswindspeed(m/s)1．40(0．5)1．30(0．40)-9．506<0．0011．30(0．00)1．30(1．00)-1．4480．148日照时速(h)Sunshinehour(h)2．40(8．00)0．00(0．10)-16．797<0．0012．70(8．00)0．00(7．00)-1．0410．298

注：1.各气象资料采用中位数(四分位数间距)进行统计描述；2.匹配前后均采用秩和检验比较两组是否存在差异。

注： 1.Meteorological data using the median (interquartile range) statistical description;2.Using rank sum test to compare the two groups whether there is a difference.

2.4负二项回归模型拟合及效果评价

2.4.1匹配前：考虑流感潜伏期和温度对流感发病率的影响，以平均露点温度(x1)、平均气压(x2)、平均水气压(x3)、最低温度(x4)、相对湿度(x5)、降水量(x6)、平均2 min风速(x7)、平均10 min风速(x8)、日照时数(x9)为自变量，分别以日流感发病率(reg1)与滞后3 d的日流感发病率(reg2)为响应变量进行负二项回归，结果见表2。

2.4.2匹配后：以logistic回归得到的估计倾向值(ps)为协变量，日最低温度(x4)为自变量，分别以日流感发病率(reg3)与滞后3 d的日流感发病率(reg4)为响应变量进行负二项回归，结果见表2。

由表2可见，匹配前后同一天的负二项回归模型(reg1,reg3)整体不显著(P>0.05)，滞后3 d的负二项回归模型(reg2,reg3)有统计学意义(P<0.05)。利用倾向值匹配后的滞后3 d流感发病率进行负二项回归，其模型偏差、调整偏差、AIC、AICC均小于匹配前滞后3 d模型，这4个指标越大，说明效果拟合得越差。可以说明：就本资料而言，reg4模型的拟合效果要优于reg2模型。

表2回归模型参数比较
Tab.2Comparison of regression model parameters

匹配前回归Regressionbeforematching匹配后回归Regressionaftermatching同1dOneday(reg1)滞后3dThreedayslag(reg2)同1dOneday(reg3)滞后3dThreedayslag(re4)偏差Diviance-308．970-18．923调整后偏差Scaleddeviance-308．970-18．923AIC-2044．934-170．400AICC-2045．080-170．662日最低温度系数Lowesttem⁃peraturecoefficient--0．001-0．144检验Chi⁃squaretest7．01029．2102．1106．550P值Pvalue0．6360．0010．3490．038观测数Observations21912188158158

3　讨　论

流感是第一个实行全球监测的呼吸道传染病，一个多世纪以来，流感一直以其发病率高、超额住院等成为威胁人类健康的疾病[7]。2004年全球发生人感染H5N1高致病性禽流感疫情，2009年甲型H1N1流感大流行[8]，2013年2月以来至今的中国局部地区发生的人感染H7N9疫情，均有死亡病例报道[9-10]。本文基于2010年-2015年流感年发病率数据，经Cochran-Armitage趋势检验发现，其整体发病率有逐年上升趋势，流感疫情形势已十分严峻。

目前国内外已有不少研究表明气象因素与流感的流行存在密切关系[11]，亦有研究表明：环境因素如太阳辐射、相对湿度、温度等对流感病毒的传播有重要作用[12]。其中气温是人们关注的、较易测量的一个直接气象要素，也是影响传染病发生发展的重要因素之一[13]。自1961年以来，重庆气温总体呈上升趋势，其中以日最低温度的变化趋势最为明显[14]。由2010年-2015年重庆市平均周最低温度与日流感发病数趋势图可见：温度越高，流感报告人数越少；反之，温度下降，流感报告人数有上升趋势。日最低气温与流感日报告发病人数呈负相关(P<0.001)。可见，进行温度对流感发病影响的研究实为必要。

有研究表示：某些空气气团类型(如冷空气)可以助长流感的传播或增加病毒的存活时间[15]。但，目前以日为单位的气象因素与流感发病率的关系研究鲜见报道，最低气温与日流感发病率的关系依然难以确立。究其原因，可能是混杂因素较多，如温度的高低与气压、降雨量、湿度等密切相关[16]。本研究为进一步明确日最低气温与日流感发病率的独立因果关系，采用较新的自动选择算法(一般化加速建模)构建估计倾向值模型，根据倾向值结果，进行1∶1最近邻匹配。通过比较4种负二项回归模型发现：第一，匹配后的负二项回归模型在偏差、调整偏差、AIC、AICC上均优于匹配前的对应模型，即可认为经倾向值匹配后的回归模型应更加可靠。第二，对比同d与滞后3 d的流感发病率建立的负二项回归模型，滞后3 d的气象因素拟合模型(reg2,reg4)均有意义，同d气象因素拟合模型(reg1,reg3)则无统计学意义，笔者建议在类似研究中应考虑潜伏期和气象因素对流感发病影响的滞后性。第三，在滞后3 d的两个负二项回归中，匹配前回归(reg2)低温的干预效应为-0.001，匹配后(reg4)低温干预效应为-0.144，提示匹配前采用回归控制混杂因素可能会低估温度对流感发病的影响。第四，在控制选择偏差与数据平衡后，温度对流感日发病率仍有显著影响，日流感发病率随着日最低气温的降低而升高，这可能与流感病毒的生物学特性[17](对热敏感，耐低温)有关。随着外界环境温度上升，流感病毒在外环境中存活时间大大缩短，较难扩散流行；温度降低时，流感病毒的存活时间延长，同时在温度较低时，人黏膜纤毛的清理能力减弱[18]，流感病毒更容易进入呼吸道深部，引起病毒的再次感染[19]。

本文运用倾向值匹配，均衡了气象相关的混杂因素，能基本反映低温对日流感发病率的独立影响，低温天较高温天出现更多的流感患者，低温天气对流感的传播可能存在明显的影响。相关部门可根据流感的流行规律，结合温度气象预报信息，预测流感发病强度，减少流感对人类健康的影响。但流感等传染病的发病原因复杂，受多种因素影响，如个人卫生习惯、自身免疫系统等，气象因素只是其中之一[20-21]，有待进一步研究。

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