右美托咪定对行肿瘤细胞减灭术联合术中腹腔热灌注化疗老年患者术后认知功能的影响

黄庆先，王 鹏

（南阳市第二人民医院麻醉科，南阳473000）

肿瘤细胞减灭术联合术中腹腔热灌注化疗（cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitoneal chemotherapy,CRS-HIPEC)是治疗腹膜表面恶性肿瘤的主要手术方式，但是CRS-HIPEC手术时间长，创伤大，术中常伴随体液丢失，可引发机体严重炎症反应，增加了术后认知功能障碍（POCD）发生的风险[1]。右美托咪定是特异性、高选择性α2受体激动剂，现有研究证实其能减轻患者血清炎性反应[2]，发挥脑保护作用[3]，但是右美托咪定能否改善CRS-HIPEC患者术后认知功能还有待研究。本研究观察右美托咪定对CRS-HIPEC手术老年患者术后认知功能的影响，为临床提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料择期行CRS-HIPEC手术患者40例，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，男22例，女18例，年龄65～80岁，受教育程度≥6年。纳入标准：术前检查未见肺转移、肝转移或明显的腹膜后淋巴结转移的腹膜癌患者。排除标准：有脑部外伤及脑血管意外史患者；有神经系统、精神疾病史患者；有精神类、镇静药物服用史患者；术前简易精神状态评价量表（MMSE）评分小于24分患者；伴有严重视力、听力缺陷和不能配合患者。采用随机数字法将患者均分为两组（n=20）：对照组（N组）和右美托咪定组（D组）。本研究经我院医学伦理学委员会批准，所有患者均签订知情同意书。

1.2麻醉方法两组患者未术前用药。入室后连续监测NIBP、ECG、SPO2。局麻下左侧桡动脉穿刺及右颈内静脉穿刺置管。D组于麻醉诱导前泵注右美托咪定注射液负荷剂量0.5 μg/kg（10 min泵完），随后改为维持剂量0.3 μg/(kg·h)泵注至手术结束。N组泵注等速度等容量的生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、芬太尼 4～6 μg/kg、依托咪酯 0.2 mg/kg、阿曲库铵0.5 mg/kg。气管插管后机械通气。通气参数：VT8～10 mL/kg，RR10～15 次/min，维持 PETCO235～45 mmHg。麻醉维持：泵注丙泊酚[4～10 mg/(kg·h)]、瑞芬太尼[（0.05～0.3 μg/(kg·min）]，阿曲库铵间断静推。术中维持BIS值在40～60，血压变化不超过基础血压±20%。术中持续腹腔热灌注化疗1.5 h，化疗方案药物为顺铂120 mg+丝裂霉素30 mg。所有患者术后采用静脉自控镇痛（PCIA）：舒芬太尼100 μg+地佐辛0.3 mg/kg+托烷司琼8 mg共100 mL，背景量2 mL/h，PCA1mL/次，锁定时间 15min，维持术后 72 h内VAS评分≤3分。

1.3观察指标于麻醉诱导前（T0)、腹腔热灌注开始时（T1）、腹腔热灌注结束时（T2）、手术结束时（T3）、术后24 h（T4）抽取颈内静脉血样，ELISA法测定血清 S-100β 蛋白、TNF-α 和 IL-6、IL-10的水平；术前 1 d及术后 3、5、7 d用简易智力状态量表（MMSE）对患者进行评分。MMSE量表问卷含30项问题共计30分，每项回答正确得1分，回答错误或不知道0分。MMSE评分由同一位有资质的麻醉科医师于每日上午8：00-10:00完成。

1.4统计学分析采用SPSS11.0统计软件处理。计量资料以±s表示，组间比较采用成组t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2　结果

2.1两组患者一般情况、手术时间、失血量等指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1　两组患者一般情况和手术各指标比较（±s）

表1　两组患者一般情况和手术各指标比较（±s）

组别　性别构成（例，男/女）失血量/m L N 组　1 2/8　7 0±5　1 1/9　5 2 0±6 8　5 5 0±1 2 0 D 组　1 0/1 0　7 1±6　1 0/1 0　5 3 0±6 6　5 6 2±1 2 8年龄/岁A S A分级（例，Ⅱ/Ⅲ）手术时间/m i n

2.2与T0时相比，两组患者 T1～4时TNF-α、IL-6、IL-10、S-100β蛋白明显升高（P＜0.05）；与N 组比较，D 组 T1～4时 TNF-α、IL-6 明显降低，IL-10 明显升高（P＜0.05）（表 2）。

表2　两组患者各时点血清炎性因子、S-100β蛋白的比较(n=20，±s）

表2　两组患者各时点血清炎性因子、S-100β蛋白的比较(n=20，±s）

与 T0时比较，aP＜ 0.05；与 N 组比较，bP＜0.05

指标　组别　T 0　T 1　T 2　T 3　T 4 T N F-α/(n g/m L)　N 组　1.0 2±0.3 9　1.5 4±0.2 5 a　2.0 9±0.3 1 a　1.4 6±0.3 9 a　1.3 5±0.1 4 a D 组　1.0 3±0.4 1　1.3 8±0.3 4 ab　1.5 4±0.3 3 ab　1.1 2±0.1 4 ab　1.0 2±0.2 1 ab I L-6/(p g/m L)　N 组　5.0±0.6　7.4±0.8 a　1 0.4±0.7 a　1 0.0±0.6 a　8.5±0.5 a D 组　5.1±0.7　6.0±0.6 ab　9.3±0.8 ab　8.7±0.5 ab　7.0±0.4 ab I L-1 0/(p g/m L)　N 组　2 2.1±4.2　2 5.3±4.5 a　3 0.2±5.2 a　3 6.0±6.1 a　2 6.9±5.2 a D 组　2 1.9±4.5　2 9.1±5.2 1 ab　4 2.0±7.4 ab　4 6.3±6.9 ab　3 5.2±5.6 ab S-1 0 0 β 蛋白/(p g/m L)　N 组　6 2.2±6.1　7 0.3±5.0 a　7 8.7±5.0 a　7 9.6±7.6 a　7 9.0±7.0 a D 组　6 2.1±5.8　6 5.4±4.8 ab　7 2.1±6.0 ab　7 2.5±6.3 ab　7 0.0±6.3 ab

2.3两组患者术后3 d、5 d MMSE评分较术前1 d明显下降，且N组下降更为明显（P＜0.05）（表3）。

表3　两组患者术前术后MMSE评分比较(n=20，±s）

表3　两组患者术前术后MMSE评分比较(n=20，±s）

与术前1d相比，aP＜0.05；与N组相比，bP＜0.05

组别　术前1 d　术后3 d　术后5 d　术后7 d N 组　2 8.2±0.3　2 2.2±1.1 a　2 4.0±0.8 a　2 6.7±0.6 D 组　2 8.3±0.4　2 5.3±0.6 ab　2 6.7±0.9 ab　2 7.0±0.5

3　讨论

既往对右美托咪定的药动学研究发现，采用1.0 μg/kg的负荷剂量（10 min)，10～15 min 起效，可有效降低手术应激，降低机体炎症反应[4]。既往文献多采用1.0 μg/kg的负荷剂量，但考虑到本研究对象为老年患者，为了避免右美托咪定剂量相关性低血压和窦性心动过缓的发生，本研究于麻醉诱导前泵注右美托咪定负荷量0.5 μg/kg（10 min泵完），继之以维持剂量0.3 μg/(kg·h)泵注至手术结束。

MMSE是临床上评估术后认知功能的常用工具，该量表分别从时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间等方面进行综合评定，用于POCD的早期筛查和诊断[5]。S-100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要由神经胶质细胞合成和分泌，与神经元及神经胶质细胞的生长、分化和活化密切相关。S-100β蛋白通常在血液中不能测到，只有当脑损伤时该蛋白才由胞液进入脑脊液和血液而被检测到。S-100β蛋白通过调节小胶质细胞RAGE（晚期糖基化终产物受体）信号引起神经炎症，临床上常用以评估神经损伤情况并预测POCD的发生概率[6]。本研究结果表明，行CRSHIPEC手术老年患者术后认知功能明显降低，血清S-100β蛋白明显升高；与N组相比，诱导前给予负荷剂量并持续静脉泵注右美托咪定后，血清S-100β蛋白明显降低，MMSE评分明显升高，提示右美托咪定可明显改善行CRS-HIPEC手术老年患者术后认知功能。

TNF-α是全身炎症反应最早产生的始动因子，IL-6可用来反映机体早期的损伤程度，IL-10为抑炎因子，用以反映机体的抗炎水平[7-8]。本研究结果表明，行CRS-HIPEC手术老年患者T1～4时TNF-α、IL-6、IL-10均明显升高，诱发了严重的炎症反应。外周炎症介质一方面能够增加血脑屏障的通透性从而进入中枢神经系统，另一方面又能够激活中枢神经系统炎症反应。目前的研究已经证实中枢系统炎症反应对POCD发生起着重要作用[9]。其机制可能是中枢神经系统炎症反应激活小神经胶质细胞并导致大量具有神经毒性的炎症介质进一步释放，引发神经元细胞凋亡，导致POCD。现有研究已经证实右美托咪定具有显著的抗炎作用[10]，但是其抗炎作用的机制尚不清楚。有学者通过动物实验证实右美托咪定可降低小鼠海马内炎症反应而降低POCD的发生[11]。右美托咪定发挥抗炎作用的机制还包括:抑制交感神经兴奋、激活胆碱能抗炎通路以及直接抑制巨噬细胞、单核细胞合成细胞因子等。本研究中D组通过静脉泵注右美托咪定，患者血清促炎因子TNF-α、IL-6明显降低，抗炎细胞因子IL-10明显升高，提示右美托咪定可有效抑制CRS-HIPEC手术患者炎性反应。本研究结果也提示，右美托咪定可能通过抗炎作用而降低患者POCD的发生。

综上所述，右美托咪定可一定程度上改善CRS-HIPEC手术老年患者术后认知功能。

参考文献:

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[2]刘玉婷,刘玉革,维拉.右美托咪定对食管癌根治术单肺通气患者血清炎性反应的影响[J].临床麻醉学杂志,2016,32(11):1053

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[11]Qian X L,Zhang W,Liu M Z,et al.Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J].Eur J Pharmacol,2015,746:206