肺癌合并肺纤维化患者在肺癌根治术中手术风险的评估

王硕,张军,严一杰,孟繁杰,关志宇

（天津医科大学第二医院胸外科，天津300211）

肺纤维化（pulmonary fibrosis）也称为纤维性肺泡炎或纤维间质性肺炎，是一种可导致肺功能进行性丧失的、渐进的弥散性纤维性肺疾病。肺纤维化与肺癌的风险增加有关，其相对风险为7.0至14.0（与一般人群相比）[1]。此外，肺癌作为死因在肺纤维化患者中占到总死亡率的10%[2]。目前，在肺纤维化的病人中，肺癌患者的肺叶切除手术风险和长期生存率鲜有报道，本文就这一问题做回顾性研究，以便在今后临床工作中对手术患者的选择和风险评估以及生存预期做出指导性意见。

1　资料与方法

1.1一般资料对2010-2016年期间在天津医科大学第二医院胸外科行肺叶切除术的病理组织学登记进行回顾性分析，以确定有肺纤维化背景的非小细胞肺癌病人。最终入组373例非小细胞肺癌行肺癌根治术的患者，在检查了373个标本的组织学后，21个病人被鉴定为肺纤维化（第I组），在剩余的352个标本中没有肺纤维化的证据(第Ⅱ组)。所有患者都常规行动脉血气分析和肺功能测定，包括对气体弥散指标的评估以及通气和灌注扫描。

1.2方法对该研究中两组患者的病例记录进行回顾性分析。间质性肺炎根据公认的ATS/ERS标准进行分类，肺癌根据WHO/IASLC分类系统对肿瘤进行分类。对所有21例肺纤维化患者的术前CT扫描影像，由本院专门研究肺部疾病的放射科医师进行阅片检查。我们通过门诊随访来评估患者远期生存指标。肺功能测试评估指标：1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺活量、残气量、一氧化碳弥散量（DLCO）、血红蛋白浓度以及肺泡容积（KCO），对肺功能进行检查和记录。CPI的计算按照公式：91.00-（0.65×DLCO预测值%）-（0.53×FVC 预测值%）+（0.34×FEV1预测值%）。

1.3统计学方法数据处理采用SPSS18.0软件进行统计分析，各项检测指标采用±s表示，组间比较根据需要使用秩和检验或者χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般临床资料的比较在I组的21名患者中，有12人(57%)在确诊非小细胞肺癌之前已诊断肺纤维化，这12名患者是在门诊接受治疗和随访期间CT发现肺部占位性病变，并提示为肺恶性肿瘤。其余的9名患者在没有确诊肺纤维化的前提下罹患肺癌，他们均在术前CT扫描中被报告有肺纤维化征象，并在肺叶切除后的病理学上加以证实。值得注意的是，在所有21例患者中，术前CT扫描中均可发现很明显肺纤维化征象。患者术前临床资料的比较见表1。在第I组患者中，有5例全肺切除术，15例肺叶切除术，1例姑息性肺楔形切除术。在第Ⅱ组患者中，全肺切除术有32例，肺叶切除术有243例，姑息性肺楔形切除术有77例。

表1　患者术前一般情况的比较Tab 1　Comparison of the pre-operation situation of patients

2.2肺纤维化对手术相关风险影响的比较第I组患者的平均住院日相对于第Ⅱ组明显延长[（15.70±4.11）d vs（9.28±3.03）d]，P＜0.05]，术后急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤（ARDS/ALI）的发生率明显更高（42%vs 5%，P＜0.01）。在第I组患者中全肺切除病例ARDS/ALI的发生率为60%，而肺叶切除术后为13%（P＜0.05）。与第Ⅱ相比，第I组患者ARDS/ALI的发病率在全肺切除（60%vs19%，P＜0.05）和肺叶切除术（13%vs 5%，P＜0.05）中均明显增高。肺纤维化患者的整体术后死亡率明显高于对照组（14%vs 4%，P＜0.01）。此外，根据术式的亚组分析，在第 I组患者中，全肺切除术（20%vs 9%，P＜0.01）和肺叶切除术（13%vs 4%，P＜0.01）的术后死亡率也明显高于对照组。在姑息性肺楔形切除术二者死亡率无统计学差异（0%vs 1%，P＞0.05）。

2.3肺纤维化患者的临床转归在肺纤维化患者中5例术后发生ARDS/ALI，其中3例患者在术后早期死亡。在发生术后ARDS/ALI的患者中，3例（3/5，60%）行全肺切除术，2例 (2/15，13%)行肺叶切除术。ARDS/ALI是术后的主要并发症。手术后ARDS/ALI的发生与术前低KCO[(0.92±0.33)mmol·min－1·kPa－1·L－1，(1.01±0.46)mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]、低 DLCO水平[（4.01±1.40）mmol·min－1·kPa－1·L－1，（4.5±1.65）mmol·min－1·kPa－1·L－1，P＜0.05]以及较高的术前CPI（45.68±7.41，32.22±17.21，P＜0.01）相关。其发生的原因与人口统计学特征、吸烟史、肺切除术前肺纤维化的组织学诊断、非小细胞肺癌的分期无关。

3　讨论

肺纤维化是一种慢性渐进性纤维化肺病，从出现呼吸困难的症状开始平均存活时间为3~6年，只有20%的患者经药物治疗后有客观缓解[3]。许多患者仅依据临床和CT数据达到肺纤维化的诊断标准而被确诊，大多数病例在随后的肺穿刺活检病理显示为普通型间质性肺炎（UIP）。UIP是间质性肺炎中最常见的一种，而非特异性间质性肺炎（NSIP）,在具有结缔组织疾病的患者中尤为常见[4]。持续的慢性炎症和反复的纤维化是许多器官肿瘤发生的病因，包括乙肝或丙肝引起的肝细胞癌，慢性幽门螺杆菌感染引起的胃癌，长期溃疡性结肠炎引起的结肠癌，以及长期存在的结核性胸膜炎引起的胸膜间皮瘤等[5]。有学者在研究中显示，在肺纤维化患者中报告的肺癌发生率更高，尽管经年龄、性别和吸烟等因素校正后，其患癌风险仍增加了7~14倍[6]。肺癌经常发生在长期慢性的肺纤维化患者中，虽然手术在非小细胞肺癌的治疗中所扮演的重要角色已相当明确，但它对那些肺功能受损且存在肺纤维化的患者价值却尚未明了。本项研究就是为了评估这一人群的手术风险和收益。

本研究结果显示，肺癌合并肺纤维化患者的手术并发症和死亡率(肺叶切除术和全肺切除术)显著高于对照组。肺纤维化的患者在肺癌根治术后，发生ARDS/ALI的预测因素包括术前低KCO、低DLCO和高CPI。在这项研究中，我们发现肺纤维化病人术后呼吸系统并发症（ARDS/ALI）的发生率增加，3例的术后早期死亡都是由于ARDS/ALI的急性发作。之前有学者研究报道，在肺切除术后，ARDS/ALI的发生率是3.9%，ARDS/ALI占肺切除术后总死亡原因72.5%[7]。此外，ARDS/ALI的发生率与肺切除术的术式直接相关。在本次研究中,我们报告的ARDS/ALI总体术后发病率在肺纤维化患者明显高于没有肺纤维化的患者。在术式亚组分析中我们也发现手术切除的范围是一个重要的影响因素，也是肺纤维化患者手术预后的预测指标，因此，理论上肺纤维化患者应该避免全肺切除手术。在肺纤维化病人行肺切除术的风险中，一个重要的问题是评估由于肺纤维化引起的呼吸功能障碍程度，这类病人中，肺功能检查在其术前危险分级中有极其重要的作用。临床放射病理学(CRP)评分是由6个肺功能变量组合计算出来的，然而，在最初应用CRP评分计算中没有考虑肺气肿的存在[8]。近年CRP评分已经被修改以考虑共存的肺气肿，但是这个指数的应用依赖于临床和放射数据的整合，计算较为复杂。为了量化肺纤维化的严重程度，CPI的概念被逐渐引入[9]。CPI比其他的肺功能测试指标与CT检查显示的疾病严重程度更具有相关性，这归因于CPI对肺气肿的混淆效应的校正[10]。然而，对于肺纤维化病人的肺功能测试在胸外科肺癌手术评估中的价值知之甚少，这项研究显示KCO、DLCO和CPI是对非小细胞肺癌的肺切除术后不良预后的重要术前预测指标。

在肺纤维化患者中，肺功能测试用于监测患者的病情进展和对治疗的反应，并对疾病的严重程度进行评估。然而，在肺纤维化中，对肺功能的评估和对疾病严重性的量化通常会受到并存的肺气肿所影响。应用非侵入性检查评估肺纤维化疾病的严重程度仍然存在争议[11]。肺功能检查比单纯依靠患者症状或胸部影像学检查更能反映疾病在组织学上的严重程度。由于肺切除术导致肺纤维化患者病情快速进展最终呼吸衰竭的原因尚不清楚，可能是手术创伤和/或全身麻醉加速了潜在的疾病进程[12]。术前已有的肺纤维化并不是预测预后的重要因素，KCO、DLCO和CPI是重要的预后预测指标。肺纤维化患者行全肺切除术后的结果较差，部分患者术后早期出现ARDS/ALI并导致死亡。因此，如果选择的合适的病例，肺纤维化患者的非小细胞肺癌行肺癌根治术是合理并且安全的。肺纤维化通常影响下肺叶，但是，并存肺气肿优先影响上肺叶。在我们的研究中，有相似数量的肺上叶和下叶切除术，更大的样本将有必要被收集以进一步探索疾病分布在本研究中的相对重要性。

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