1′-H-螺（吲哚-3,4′-哌啶）的合成

古金华，腾星星，韩　超，冯　钰，吴　杰，杨梦蝶，叶连宝

（广东药科大学 药学院，广东 广州　510006）

近年来螺哌啶类结构的治疗应用引起了较大的关注[1-4].1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）为很多螺哌啶类活性化合物的基本母核，在化合物活性结构中发挥很重要的作用（图1），如MK-0677、伊布莫仑是潜在的拟肽类生长激素促分泌素（GHS）[5]、丝氨酸受体拮抗剂和黑色素皮质素受体的兴奋剂的重要中间体[5,6,7],同时在CMet/ALK双重抑制剂[8]、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂[9]、杀虫活性[10]、11-β羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)抑制剂[11]、P2Y1拮抗剂[12]等中也发现该类化合物.有文献报道螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)类物质是大多数G-蛋白偶联最匹配的配体[13].因此1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成具有最要的意义.现有方法将双氯乙基胺盐酸盐甲基化或BOC保护后与2-氟-苯乙腈反应，后再脱保护，步骤较多，按照文献方法[14,15]研究合成，产率也没有文献报道的高，后处理时，不经过柱层析，很难直接进行后续反应.文献方法成本高，产业化难.

研究对文献[15]方法进行工艺改进，直接以双氯乙基胺盐酸盐为原料与2-氟-苯乙腈进行亲电取代，在还原剂作用下还原环合得到1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）（图 2）,其结构经1HNMR,13C NMR,EI-MS确证，对4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成过程中反应时间、投料比及1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成过程中反应时间进行研究.结果表明：在最佳反应条件下，2-氟-苯乙腈与双氯乙基胺盐酸盐及NaH的摩尔比为1：1：10，1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成反应时间为10h，总收率达80%以上.

1　实验过程

1.1　仪器与试剂

Bruker-400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS内标);Waters/micromass ZQ4000质谱仪配有电喷雾离子源（ESI）；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；SHZ-95B型循环水式多用真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；IKA-RV8旋转蒸发仪（德国IKA公司）.

2-氟-苯乙腈（98%，安耐吉）；双（2-氯乙基）胺盐酸盐（98%，J＆K）；NaH(60%,麦克林)；甘二醇二乙醚（99.5%，阿拉丁）；氢化铝锂（97%，麦克林）；硼氢化钠（98%，阿拉丁）；三叔丁氧基氢化锂铝（97%，阿拉丁）；三氯化铝、正丁醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、碘化钾、氯化铵均为天津百世化工所产AR级试剂.

图1　含有1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）结构的药物分子

图2　1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成

1.2　化合物的合成

1.2.14-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成

在反应瓶中依次加入2-氟-苯乙腈0.27g（2mmol）,无水THF4mL,冰浴降温至0℃以下，缓慢加入氢化钠（60%）520mg（13mmol）.移开冰浴，反应体系升至室温反应30min.体系再次冰浴降温0℃以下，滴加入用2 mLDMF溶解的双（2-氯乙基）胺盐酸盐356mg（2mmol），缓慢升温至回流，反应3小时，TLC监控反应完全.将反应液降至室温，减压浓缩至干，加入冰冻的饱和氯化铵水溶液10 mL，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用纯化水洗涤1次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩至干，得0.35g油状固体即为产物，可以直接用于下一步反应.摩尔收率85%.1HNMR（CDCl3,400Hz）：δ9.31（s,1H）,7.51-7.52(m,2H),7.34-7.40(m,2H),3.51(d,J=12Hz,2H),3.35(s,2H),3.08-3.14(t,2H)，2.35（s,1H）,2.38(S,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)：δ21.7,33.5,42.41,115.7,121.6,124.4,125.8,127.6,129.8,160.6;ESI-MS,m/z：205.5[M+H]+.

1.2.21’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的合成

称取三叔丁氧基氢化锂铝1.5 g(8.8mmol)和碘化钾30 mg于反应瓶中，加入6 mL四氢呋喃，将反应体系升温至回流，加入用四氢呋喃溶解的4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈0.3g(1.47 mmol)，回流反应10小时.TLC监控反应完全，反应液减压浓缩至干，冰浴降温至0℃，滴加入1 mL水，6 mL二氯甲烷，搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤至滤液无色，分出水层.有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤3次，合并水层，水层用正丁醇萃取，正丁醇层浓缩至干即得1.57 g目标产物.摩尔收率95%.1HNMR(CDCl3,400MHZ)：δ7.15（m,2H）,7.11(m,2H),3.52(s,2H),3.17(d,2H),2.81(s,1H),2.26(d,2H),1.92(m,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz)：δ43.2,43.4,47.8,63.4,98.6,116.8,121.8,126.4,133.3,148.1;ESI-MS：189[M+H]+.

2　实验结果

2.1　合成化合物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈反应条件的改进

合成化合物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈是整个反应路线的关键，查阅现有文献报道通过2-氟-苯乙腈直接与双（2-氯乙基）胺盐酸盐合成此化合物是很难进行的，大多数采用将双（2-氯乙基）胺盐酸盐进行保护，脱保护后合成.通过对文献的路线条件进行改进由起始原料2-氟-苯乙腈直接与双（2-氯乙基）胺盐酸盐进行反应，产物摩尔收率高达85%，并且不需要经过柱层析或重结晶来纯化，可以直接用于下一步的原料，减少了操作步骤，缩短了工艺路线，此步骤创新之处主要是加入双（2-氯乙基）胺盐酸盐的方式.为了验证此结论，对加入双（2-氯乙基）胺盐酸盐的加入方式进行了系统的研究，结果如表1所示：

表1　加双（2-氯乙基）胺盐酸盐时所用的溶解溶剂对4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈合成的影响

通过实验对比：如果直接加入双（2-氯乙基）胺盐酸盐固体或将其用非碱性有机溶剂溶解，均得不到产物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈，而将双（2-氯乙基）胺盐酸盐用碱性的有机溶剂溶解后加入反应液中能得到所需的产物，这可能是xie[15]等得不到产物的原因.为了进一步探讨xie[15]等直接用双（2-氯乙基）胺盐酸盐固体得不到产物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的原因，将双（2-氯乙基）胺盐酸盐用碳酸氢钠固体的二氯甲烷溶液去除盐酸盐后再反应，发现反应液中产物4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的量生成较少，原因可能是碱性有机碱除在溶解双（2-氯乙基）胺盐酸盐时充当缚酸剂，还对反应有催化作用.

2.2　合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）反应条件的优化

通过研究不同还原剂对反应的影响，最终确立了三叔丁氧基氢化锂铝/碘化钾体系反应，10 h即能反应完全，大大缩短了文献中72 h的反应时间，且实验采用文献中方法几乎得不到所需产物，而主要生成副产物4-氨甲基-4-（2＇-氟苯基）-哌啶.研究不同还原剂对合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的影响，结果见表2所示.

表2　不同还原剂对合成化合物1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）的影响

从表2可见，三叔丁氧基氢化锂铝/碘化钾混合体系作为还原剂明显缩短了反应时间，另外在对xie[15]等还原剂进行考察时，发现温度和湿度对反应的影响也很大，反应温度过低，湿度超过50%，完全得不到产物，几乎100%得到4-氨甲基-4-（2＇-氟苯基）-哌啶.

3　结论

以Jian-Shu Xie［15］小组的研究为基础，对以廉价的2-氟-苯乙腈为起始原料合成1＇-H-螺（吲哚-3,4＇-哌啶）的工艺进行了改进.考察了4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈的合成反应中最适的溶解双（2-氯乙基）胺盐酸盐的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，还原环合的最佳还原试剂是三叔丁氧基氢化锂铝/碘化钾的混合物，总摩尔收率大于80%,较文献的67%摩尔收率有很大提高，而且总工艺路线由原来的4步缩短为现在的2步，中间处理不需要柱层析分离，在由4-（2-氟-苯基）-哌啶-4-甲腈合成1’-H-螺（吲哚-3,4’-哌啶）过程的时间缩短为小于1/7不到，成本大大减少，对工业化有很大的指导意义.

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