类风湿关节炎与动脉粥样硬化的相关性探讨

马晨 郑福增

【摘 要】 类风湿关节炎与动脉粥样硬化是当今社会常见的中老年人疾病，两者都需要长期服药，甚至终身服药，并且很难治愈。近年来，很多医者从疾病预防和疾病前期干预来研究这两种疾病，从而延缓疾病的发展。类风湿关节炎与动脉粥样硬化具有相关性已经得到国内外医者的普遍认可，现从中西医病因及治疗方面对两者进行探讨。

【关键词】 关节炎，类风湿；动脉粥样硬化；心脑血管疾病；相关性

类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子（RF）阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起[1]。目前，RA与动脉粥样硬化具有相关性已经得到国内外医者的普遍认可。很多国内外的学者认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。慢性炎症疾病如RA应该作为心血管疾病的独立危险因素，需要引起足够的重视[2]。心脑血管疾病是RA患者主要的死亡原因，约占50%[3]，并且有研究显示RA患者并发心血管疾病的危险性增加2～5倍，平均预期寿命缩短5～10年[4]。本文从中西医病因和治疗方面阐述两者的相关性。

1 中医病因病机

RA属中医学“顽痹”“尪痹”等范畴。其特点是病程长，缠绵难愈，临床治疗比较困难。本病临床上以关节肿痛，屈伸不利，肿大变形为特征[5]。动脉粥样硬化在中医学属“血瘀”范畴。近年来，对“瘀”的本质研究认为，“瘀”实质包括粥样硬化斑块、血栓形成、高血凝、高脂血症等病理解剖及病理生化的有形变化[6]。

《黄帝内经》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹。”《临证指南医案》指出：“风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留著，气血皆伤，化为败瘀凝痰，混处经络，盖有诸矣。”《杂病源流犀烛·诸痹源流》曰：“痹者，闭也，三气杂至，壅闭经络，气血不行，病因不能随时祛散，故久而为痹。”痹意为痛也，《素问·举痛论篇》曰：“痛而闭不通矣。”“脉泣则血虚，血虚则痛。”《证治要诀》云：“痛则不通，通则不痛。”即为“不通则痛，不荣则痛”。现今各位学者研究RA病因不外有三：虚、邪、瘀。痹病盖因正虚邪侵，络脉痹阻，致筋骨、关节、血脉、肌肉受累。久病不愈则津凝为痰，血滞为瘀，瘀阻络道，津停脉外，则关节肿痛；气血失道，肌肤失荣，则肌肤甲错[7]。体虚则邪入，正虚邪盛则邪留，气血虚弱则血滞，邪入血随血而瘀。气血虚弱为病因，致体内邪盛正衰，气血不足加血流不畅则易生痹，而血瘀亦是由于血流不畅而起，两者病因相同，病理相通。

2 西医发病机制

动脉粥样硬化的一个重要发病机制是血脂代谢紊乱，而RA患者通常也存在血脂代谢紊乱导致血脂异常，其血脂的改变更具有致动脉粥样硬化的作用。有调查认为，RA患者脂蛋白和载脂蛋白类型有变化，与RA的炎症状态有关[8]。

有研究显示，滑膜组织产生的促炎症细胞因子包括白细胞介素（IL）-6、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些细胞因子释放到血液循环系统，再进入器官，包括脂肪组织、骨骼肌和血管内皮组织，促使动脉粥样硬化的发生[9]。

有研究观察RA患者血清黏附分子（AM）和致动脉粥样硬化指数（AIP）发现，RA患者AIP水平明显升高，并且可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、可溶性血管细胞间黏附分子-1（sVCAM-1）与AIP呈正相关[1]。而sICAM可促进动脉粥样硬化的发生，同时sICAM的水平可以反映出动脉粥样硬化的发展程度。

内脂素是主要由内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，与免疫细胞的信号传导、凋亡、物质代谢、凝血、炎症抑制、获得性免疫激活和组织修复等生理过程关系密切[10]。根据颈动脉内膜中层厚度（IMT），将RA患者分为有斑块组33例和无斑块组17例，得知RA有斑块组血清内脂素水平明显高于无斑块组[11]。脂肪细胞可以大量分泌一种激素——脂联素，它的存在可以提示血浆中的脂肪水平。曾婷等[12]研究发现，RA患者血清脂联素水平明显高于正常人，并且RA患者血清脂联素水平与红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、RF、疾病活动度评分呈正相关。

IMT及动脉粥样硬化斑块可作为亚临床动脉粥样硬化评价指标。郝燕捷等[13]通过行颈动脉超声检测IMT及动脉粥样硬化斑块比较RA患者与健康对照者之间的差异，结果RA组高脂血症发生率及BMI显著低于健康对照组，平均IMT值及斑块发生率显著高于健康对照组。同时可知，IMT异常患者较IMT正常患者RA病程更长、年龄更大、血胆固醇水平更高。结论得出RA患者存在早发动脉粥样硬化的趋势。

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫非必需氨基酸，Hcy升高可以激活RA患者的免疫系统，而免疫炎性反应又可能导致高同型半胱氨酸（HHcy）[14]。国外有学者对RA患者和健康人的Hcy观察发现，RA患者的Hcy水平明显高于健康对照组[15]。HHcy对RA动脉粥样硬化的发生可起到促进作用，是动脉粥样硬化的独立危险因素。

活动期RA患者会出现CRP和RF的升高。而RA患者的高CRP常沉积在动脉粥样硬化斑块易损处，炎性反应也更为明显[16]，可直接参与动脉粥样硬化的发展。赵培等[17]研究发现，血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）与CRP、RF水平呈正相关。脂蛋白相关磷脂酶是一种新型血管内皮炎症因子，能够促进动脉粥样硬化斑块的形成、发展及最终破裂，与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关[18-19]。说明CRP和RF也是RA患者发生动脉粥样硬化的危险因素。

张正宇等[20]通过观察患有动脉粥样硬化的RA患者和未患有动脉粥样硬化的RA患者各项血清指标得知，RA患者的超敏C-反应蛋白、Hcy水平、ESR均与颈动脉粥样硬化的发生相关。在动脉粥样硬化的斑块处可发现一种磷脂结合蛋白——β2GPI。国外有研究表明，在SLE、RA患者中β2GPI-ox-LDL复合物水平明显高于正常对照者[21]。

3 治 疗

甲氨蝶呤是目前最重要的抗风湿药物之一，也是临床上最常用的抗风湿免疫抑制剂。多项研究表明，甲氨蝶呤能够改善脂质谱，明显降低患者低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDL/HDL）及三酰甘油（TG）[22]。国外有研究证实，甲氨蝶呤能够减少RA患者心脑血管病事件（包括急性心肌梗死、心力衰竭及卒中等）的发生及相关病死率[23]。羟氯喹是RA治疗类药物，来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，两者都是临床常用的抗类风湿药物。苏清等[24]研究羟氯喹联合来氟米特治疗血脂异常的RA患者，发现其效果明显优于单用羟氯喹，可使RA患者动脉粥样硬化及心血管事件的风险降低。同时统计出RA患者存在血脂异常，TC、LDL-C、TG均较健康对照组高，提示血脂异常可能为RA患者心血管疾病高发的原因之一。从以上治疗用药可知，抗类风湿药物可在一定程度上改善患者的心脑血管情况，对于并发动脉粥样硬化的RA患者具有双重治疗作用。

4 讨 论

荟萃分析表明，RA患者心血管疾病、心肌梗死发病率均明显高于普通人群[25]。RA疾病本身只是侵蚀关节造成关节炎表现，严重者表现为关节畸形，其本身的致死率很低；但是RA并发心脑血管疾病（动脉粥样硬化）后，致死率明显提高。动脉粥样硬化尚无彻底治疗的方案，主要以预防为主，以延缓病情发展[26]。目前认为，RA患者的全身炎症状态参与了心血管疾病的发生发展过程[27]。RA患者发病前6年就可出现动脉粥样硬化，并持续于RA的整个病程[28]。RA是一种自身免疫性疾病，病因尚未明确。疾病本身的发病机制很复杂，这也限制了治疗，导致很难治愈，目前还未发现治愈RA的方法。再加上RA的并发症多且复杂，如心脑血管病变、间质性肺炎、肾损害等，以及免疫抑制剂本身的药理特性，导致治疗上需要兼顾的方面更多，不能一味地单纯治疗RA本身，还需要时刻注意肝、肾的损伤和心脑血管的病變。这就需要将RA和并发症结合在一起研究，如本文提到的RA与动脉粥样硬化。有学者提出研究自身免疫疾病的炎症免疫因素在动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用网络，可进一步丰富动脉粥样硬化的发病机制，预防自身免疫疾病早发动脉粥样硬化以及疾病的进展[29]。从中医角度分析，尪痹和血瘀在疾病的本质上分别为“痹”和“瘀”，两者有一个很明显的共同点，经脉不通。当两者所受外邪相同时，导致邪阻经脉，邪滞经脉，致“痹”、致“瘀”；同时，“瘀”又可致“痹”，“痹”亦可致“瘀”。此时，无论从治则还是治法上，两者都具有相关性。只有更好更全面地了解疾病的发病机制，找出RA和动脉粥样硬化的相关联处，从RA早期干预动脉粥样硬化的发生与发展，才能避免出现更严重的并发症。但是，目前对RA和动脉粥样硬化的研究只是处于初级阶段，对于治疗方法的研究还很少，只有研究出好的治疗方案，才能从根本上治疗疾病，减少患者痛苦；但这一过程很漫长，需要不断地努力、探索。

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