中医药治疗类风湿关节炎患者随访期间终点事件发生情况的队列研究

2018-03-31董文哲刘健万磊忻凌方妍妍文建庭

风湿病与关节炎 2018年3期

董文哲刘健万磊忻凌方妍妍文建庭

【摘要】目的：随访类风湿关节炎出院患者中医药的应用情况，分析中醫药治疗与终点事件发生的相关性。方法：采用队列研究设计，电话随访安徽中医药大学第一附属医院2012年1月至2015年6月首次诊断为类风湿关节炎的患者，记录出院后口服中成药及中药汤剂的种类和服用时间，以及有无再发加重入院、关节外病变、手术治疗和全因死亡等终点事件的出现，采用Logistic回归等统计学方法分析出院后患者的中医药干预与终点事件发生之间的相关性。结果：研究共纳入1812例类风湿关节炎患者，完成随访1468例，失访率18.98%。1468例患者服用频次较高的口服中成药依次为新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、新癀片等，中药汤剂依次为四妙散、知柏地黄汤、身痛逐瘀汤等，应用频次最高的12味中药按功效可分为健脾药、活血药、清热药、祛风湿药4类。终点事件非暴露组发生37例，低暴露组发生21例，中暴露组发生14例，高暴露组发生8例。终点事件的发生与中医药治疗及强度存在相关性。结论：类风湿关节炎患者出院后以服用中成药和中药汤剂为主，终点事件的发生与中药服用时间存在相关性，其中中药健脾药、活血药及中成药新风胶囊等可降低类风湿关节炎患者终点事件的发生。

【关键词】关节炎，类风湿；终点事件；中药治疗；随访研究

【ABSTRACT】Objective：To follow up the application of Chinese medicine in patients with rheumatoid arthritis（RA）after leaving hospital，and to analyze the correlation between the treatment of Chinese medicine and the occurrence of end-point events.Methods：According to a cohort study design，patients firstly diagnosed as rheumatoid arthritis by the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from January 2012 to June 2015 were followed up by telephone，recording the types and time of their taking Chinese Medicine after leaving the hospital and end-points such as being hospitalized again for recrudescence or aggravation，extra articular lesions，surgical treatment and all-cause death.Logistic regression method was used to analyze the correlation between Chinese medicine intervention end-point events.Results：There were a total of 1812 patients with rheumatoid arthritis in the study.One thousand four hundred and sixty eight of them were successfully followed up and 18.98% of them were not.According to frequency from high to low，oral medicines in the followed patients are Xinfeng Jiaonang（新风胶囊），Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黄芩清热除痹胶囊）and Xinhuang Pian（新癀片）；and decoctions are Simiao San（四妙散），Zhibai Dihuang Tang（知柏地黄汤）and Shentong Zhuyu Tang（身痛逐瘀汤）.According to efficacy，twelve medicinals with high frequency were divided into four categories：medicinals of tonifying spleen，medicinals of activating blood circulation，medicinals of clearing heat and medicinals of dispelling wind and dampness.As for end-point events，there were 37 cases in the non-exposure group，21 in the low exposure group，14 in the intermediate exposure group and 8 in the high exposure group.The occurrence of the end-point events was related to the treatment and intensity of Chinese medicine.Conclusion：Leaving hospital，patients mainly take Chinese patent medicine and decoction.The occurrence of end-point events is related with the taking time of Chinese medicine.Medicinals of tonifying spleen，medicinals of activating blood circulation and Xinfeng Jiaonang can lower the end-point events occurred in patients with rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；end-point events；Chinese medicine treatment；follow-up study

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种主要以对称性多关节炎为主要临床表现的全身性、自身免疫性疾病。本病的发病以女性多见，高发年龄为20～50岁[1]，我国RA成人患病率为0.34%～0.36%[2]，多数患者在初起时仅仅表现为乏力、疲劳、体质量减轻、食欲不振等症状，未予重视。随着疾病进展，可出现关节部位的疼痛、僵硬和红肿热痛等，病情逐渐进展的过程可达数年之久，时轻时重，反复发作，最终导致受累关节结构破坏，功能障碍，甚至残疾。目前，尚缺乏有效的根治方法，患者可因疼痛、活动受限以及最终发展为关节变形甚至丧失活动功能而严重影响生理健康和心理健康，极大地降低患者的生活质量。近年来，中医药在RA的治疗方面取得了一定成果[3-5]。本研究选择安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科收治的RA患者，随访出院后患者的中药使用情况及有无终点事件的发生，并分析服用中成药与终点事件发生之间有无相关性，结果如下。

1 资料与方法

1.1 队列研究设计暴露定义：设定口服中成药或中药汤剂 ﹤ 28 d（包括未服用中成药和中药汤剂者）为非暴露组，应用口服中成药或中药汤剂 ≥ 28 d为暴露组，其中≥28 d～﹤ 3个月为低暴露组，≥3 d～﹤ 6个月为中暴露组，≥6个月为高暴露组。

1.2 诊断标准根据美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年制订的RA分类标准[6]。

1.3 纳入标准 ①纳入安徽中医药大学第一附属医院2012年1月至2015年6月符合RA诊断标准的住院患者；②年龄16～88岁。

1.4 排除标准 ①合并其他关节病变者；②无现住址及联系电话者；③合并严重的心脑血管、肝、肾等原发性疾病，以及精神疾病者。

1.5 病例资料收集方法与随访制作《类风湿关节炎患者出院后中医药治疗及终点事件发生调查表》（CRF表）。运用安徽中医药大学第一附属医院病案信息管理系统，筛选出符合标准的病例，电话询问出院后患者服用中药的情况以及有无终点事件的发生，并填写CRF表。

1.6 研究方法分别在表中录入患者的年龄、性别等基本资料，证型、是否有合并症及并发症等疾病资料，以及出院后是否服用中药，服用的药物种类和时间，询问出院后有无再发加重入院、手术治疗、关节外病变、全因死亡，及其他终点事件的发生[7]，发生的时间和依据等，资料整理后运用统计学方法分析终点事件的发生与中药服用之间的相关性。

1.7 统计学方法建立安徽中医药大学第一附属医院RA患者数据库，录入患者资料等数据，分别导出所需数据至Excel 2010及SPSS 21.0软件。多组计量资料的比较采用方差分析，计数资料间率的比较采用χ2检验，运用Logistic回归分析方法分析终点事件与各因素相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各暴露组及非暴露组的一般资料比较共纳入1812例RA患者，完成随访1468例，失访344例，失访率18.98%；随访成功者男216例，女1252例；平均随访年龄（53.09±13.11）岁；随访成功者服用中医药时间最短4 d，最长52个月，平均（14.28±13.81）个月。各组在年龄上比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；非暴露组与各暴露组的病程比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 中成药及中药汤剂服用情况 1468例患者出院后所服用中成药的种类共计12种，总频次为3475次，服用時间0.1～52个月，平均（14.28±

13.81）个月。服用的中药汤剂共计12种，总频次为3952次，服用时间为0.1～53个月，平均（9.20±10.75）个月。RA患者多属湿热痹阻型，药物如新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、四妙散等主要组方思路均为清热健脾利湿。见表2。

2.3 各暴露组与非暴露组中药服用情况根据患者中药使用情况，经统计，使用频次最多的12味中药依次为茯苓、丹参、陈皮、薏苡仁、红花、威灵仙、蒲公英、桃仁、白花蛇舌草、川芎、紫花地丁、桑寄生，按功效将这12味中药分为4类，分别为健脾药（茯苓、薏苡仁、陈皮）、活血药（丹参、桃仁、红花）、清热药（白花蛇舌草、蒲公英、紫花地丁）、祛风湿药（威灵仙、川芎、桑寄生）。具体服用情况见表3。

2.4 各组终点事件发生情况比较随访患者中终点事件共发生80例，其中再发入院43例，关节外病变18例，手术治疗10例，全因死亡9例。见表4。

2.5 终点事件单因素分析采用单因素χ2检验，分析性别、年龄、暴露强度等因素与终点事件的相关性，见表5。性别、年龄与终点事件比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；暴露强度与终点事件比较，差异有统计学意义（P < 0.01）。

2.6 多因素Logistic回归分析各因素赋值：x1（暴露强度非、低、中、高分别为0，1，2，3），x2（年龄 < 30岁、≥30 且 < 60岁、≥60岁分别为0，1，2），x3（性别男、女分别为0，1），x4（健脾药使用、未用分别为0，1），x5（活血药使用、未用分别为0，1），x6（清热药使用、未用分别为0，1），x7（祛风湿药使用、未用分别为0，1），x8（新风胶囊使用、未用分别为0，1），x9（黄芩清热除痹胶囊使用、未用分别为0，1）；复合终点设为应变量y，包括全因死亡、手术治疗、再发加重入院、关节外病变及其他终点事件（未发生为y = 0，发生为y = 1）。Logistic回归分析结果见表6。

3 讨论

在中医学中，RA属“痹证”范畴。刘健等[8]认为，脾虚导致的正气不足、气血亏虚是RA发病的根本内因。RA为本虚标实之证，脾胃亏虚，气血不足为其本，风、寒、湿、热、痰、瘀等邪实为其标；创“健脾益肾”理论[9]，运用健脾化湿类中成药及中药汤剂对RA患者进行辨证论治，临床疗效显著[10-13]。曹永贺等[14]将62例患者分为治疗组和对照组，每组31例。对照组予美洛昔康和来氟米特口服治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用新风胶囊和黄芩清热除痹胶囊，12周后观察结果，发现2组治疗后红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平均较治疗前显著降低，且治疗组CRP、RF降低水平优于对照组。汪元等[15]将60例RA患者分为治疗组（新风胶囊组）和对照组（来氟米特组），每组30例。治疗后发现治疗组在关节肿胀数、晨僵时间、血小板参数指标等方面均显著改善，与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

本队列研究表明，长期服用健脾化湿、清热通络中药可减少RA患者终点事件的发生情况，且服药时间越长终点事件发生越少。其中，健脾药、活血药及中成药新风胶囊等可减少终点事件的发生。随访期间口服中成药运用最多的为新风胶囊（14.22%）。新风胶囊是安徽中医药大学第一附属医院的医院制剂（皖药制字Z20050062），由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等组成，具有健脾化湿、除痹通络的功效。中药汤剂运用依次为四妙散（25.89%）、知柏地黄汤（21.79%）、身痛逐瘀汤（13.11%）。四妙散主治湿痰风痹，具有健脾、清热、化湿之功。其中黄柏清热利湿，苍术燥湿健脾，薏苡仁健脾利湿，牛膝滋补肝肾。知柏地黄汤为治阴虚热盛之经验方，是由六味地黄丸加知母、黄柏而成，其中熟地黄滋肾阴、益精髓，山茱萸滋肾益肝，山药滋补脾肾，泽泻泻肾降浊，牡丹皮泻肝火，茯苓渗脾湿，知母、黄柏清肾中伏火、清肝火。身痛逐瘀汤善通痹活血，其中桃仁、红花活血化瘀，秦艽祛外风，羌活善上行，佐用地龙通络之效倍增。但现阶段，中医药治疗尚缺乏循证医学证据证明其疗效，公众不能完全信服其疗效结果，对治疗产生影响。

暴露的定义和严格的随访是队列研究评价疗效的关键环节。为追求数据的真实全面，共检索2000余病例，经设计、严格筛选、终点事件确认、方药回查等，最终确定1812例。虽采用严格的纳入、排除标准和规范随访者随访术语等措施，但因时间、人力有限，失访偏倚仍不可避免。因此，希冀后期研究者可弥补本研究中的不足，为指导临床提供更有力的证据。近年来循证中医药蓬勃发展，队列研究作为其中一种方法在中医药临床疗效评价体系中越来越受到研究者的重视。获取证据的一种有效方式就是随访，同时也是队列研究的一个重要环节[16-17]。终点指标是临床试验主要评估指标的首位选择[18]。临床上大部分患者由于缺乏临床指导而长期沿用同一处方西药，其可能带来的不良事件风险使人担忧；因此副作用小的中医药将会成为评价长期用药治疗RA的热点，设计良好的队列研究应是首选方法。经综合分析，本次随访确定了发生率最高的前4位终点事件，分别为再发加重入院、关节外病变、手术治疗和全因死亡，作为评价RA预后的终点指标。队列研究在资料获取方面具有真实性[19]，可为临床提供真实有效的信息反馈。

4 参考文献

[1] 刘健，汪元，陈瑞莲，等.风湿病中医临床保健[M].合肥：安徽科学技术出版社，2013：40-41.

[2] 刘健，黄传兵，范海霞，等.风湿病中医临床实践[M].合肥：安徽科学技术出版社，2013：82-83.

[3] 徐春华.中西医结合治疗类风湿关节炎52例观察[J].实用中医药杂志，2015，31（12）：1141-1142.

[4] 章平衡，刘健，谈冰，等.中医活血化瘀通络法治疗类风湿关节炎血瘀证的研究进展[J].中国临床保健杂志，2014，17（6）：658-661.

[5] 黄旦，万磊，齐亚军，等.刘健运用健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎经验[J].安徽中医药大学学报，2016，35（2）：42-44.

[6] 吕芳，李兴福.2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准解读[J].诊断学理论与实践，2010，9（4）：307-310.

[7] 鄔新峰，赖世隆，梁伟雄.中医药临床疗效评价中结局指标的选择与应用[J].广州中医药大学学报，2002，19（4）：251-255.

[8] 刘健，纵瑞凯，许霞，等.基于新安医学理论的中药新风胶囊治疗类风湿关节炎的研究[J].风湿病与关节炎，2014，3（11）：5-10.

[9] 刘健，黄传兵，汪元，等.健脾化湿通络法对类风湿关节炎关节外病变的影响及机制研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（2）：8-11.

[10] 黄传兵，刘健，谌曦，等.新风胶囊治疗类风湿关节炎疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2013，33（12）：1599-1602.

[11] 郭锦晨，刘健，汪元，等.中医药内外合治类风湿关节炎的研究进展[J].中国临床保健杂志，2016，19（3）：329-332.