药物成瘾记忆及其神经环路研究进展

李 平， 王晓琴， 孙振武, 王功伍

(1. 云南师范大学 生命科学学院 生物能源持续开发利用教育部工程研究中心和云南省生物质能与环境生物技术重点实验室， 昆明 650500； 2. 云南师范大学 体育学院 国家级高原训练实验教学中心， 昆明 650500)

从生物学角度来看，药物成瘾是由机体摄入成瘾药物所致的复发性脑疾病。药物成瘾的主要表现是患者会习惯性地使用成瘾药物，并对其产生持续性渴求，且具强迫性。成瘾的复吸问题，是需要迫切解决的核心问题之一。有的患者已戒断数年甚至数十年，但只要回到与成瘾药物相关的环境中，或接触相关线索，就会产生渴求。随着传统技术的进步和光遗传学等新技术的应用，人们对成瘾相关环路机制也有了新认识。本文将对药物成瘾治疗及成瘾记忆相关神经环路研究的新进展加以简述。

1 药物成瘾与学习和记忆

药物成瘾可分为生理成瘾和心理成瘾。 生理成瘾是指身体对药物的适应性改变，一旦停药则产生不适；而心理成瘾则是指药物可使人产生愉悦感，因而需定期或连续使用以保持此种感受或为了避免戒断导致的不适。成瘾者对药物的反复渴求也表明，药物成瘾使大脑形态及功能发生持久改变，形成了稳定的药物相关记忆[1-2]。因此成瘾尤其是心理成瘾也被认为是一种异常牢固病态的学习记忆，即成瘾记忆(addiction memory)[1-2]。

1.1 正常记忆的分类及其神经基础

人脑内存在多重记忆系统，按照记忆时程长短，记忆可以分为短时记忆和长时记忆。按照处理信息的类型，长时记忆可分为内隐记忆和外显记忆。内隐记忆主要呈自动化的方式体现，较少有意识参与，包括非联合型学习(如敏感化和习惯化)和联合型学习的某些类型(如条件反射、习惯性学习、运动技巧学习等)[3]。而外显记忆则是关于事实和事件的记忆(情节记忆和语义记忆)。每种记忆类型都有其特定的神经结构基础。短时记忆依赖以前额叶(prefrontal cortex, PFC)和海马(hippocampus, HP)为核心的神经网络的动态活动。在长时记忆中，内隐记忆主要由纹状体、杏仁核、小脑和脑干等皮质下结构及新皮质参与；而外显记忆则主要由以HP为核心的内侧颞叶古旧皮质、新皮质和间脑等脑区参与形成，并存储于内侧颞叶之外广泛的新皮质区域[3]。

1.2 成瘾记忆具有正常记忆的一般特征

成瘾记忆与正常长时记忆具有相似的神经过程，都具有获得、巩固、提取、消退或再巩固等过程[4-6]。与正常记忆相仿，药物成瘾患者经消退训练可以抑制药物线索诱发的条件化反应，提示可利用消退训练治疗复吸行为[7]。但即便患者或模型动物已成功建立消退学习，当其暴露于药物相关环境中还是容易产生渴求从而导致复吸或随时间消逝而自发复吸[5]。因此，寻找合适的手段达到巩固消退记忆或破坏成瘾记忆的再巩固是治疗成瘾记忆所致渴求和复吸的重要策略[7]。虽然我们可把长时记忆分为外显记忆和内隐记忆等类型，但我们日常所形成的记忆一般都是涉及多重记忆系统的综合性记忆[3]。成瘾记忆也属于综合性记忆，包含多种记忆成分，与多重记忆系统均密切相关[1-2,8]。与动物模型所处的简单环境相比，成瘾患者往往有多次摄入成瘾药物的经历，受到视、听、触、化学等多重感觉线索及特定场景、人物、语言等信息刺激，仅仅消除部分线索，不足以完全消除唤起记忆的所有因素，这应是心理成瘾难以清除的重要原因。

1.3 成瘾记忆的唤起-消退行为治疗

近年来，人们在心理成瘾的行为学治疗方面取得了一些重要进展。Xue等[5]发现在记忆再巩固的关键期，进行条件化记忆信息的提取-消退训练(唤醒1 h后进行消退训练)可有效地降低可卡因和海洛因复吸模型动物的自发搜索行为及海洛因成瘾患者在戒断时的渴求效应。但这种方法存在一个难题，即全面消除人类患者所有成瘾相关条件化信息是很难实现的，而残余的线索仍能唤起成瘾记忆。根据条件反射学说，药物相关条件反射要在非条件反射的基础上才能建立关联，形成成瘾记忆。若能消除或抑制患者对药物效应的直接记忆，则可更有效地治疗成瘾。Luo等发现，采用非条件刺激(随机注射小剂量药物)唤醒成瘾记忆1 h后再进行消退训练可有效阻止可卡因和哌甲酯模型动物的复吸并证明唤起-消退训练抑制可卡因诱导的启动效应依赖杏仁体基底外侧核AMPA受体内吞机制[6]。这是基于学习记忆原理所制订的成瘾治疗方法的实验证明，也为在临床上有效治疗药物渴求和复吸打下了基础。

2 成瘾的环路基础

成瘾的脑疾病学说指出成瘾相关脑区及其纤维交织成复杂的网络。这个成瘾网络以奖赏环路为核心，涉及腹侧被盖区(ventral tagmental area, VTA)和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、PFC、HP等脑区。近年来，在光遗传学等新技术的支持下，人们对参与成瘾及其记忆的脑区和环路机制有了一些新认识。

2.1 腹侧被盖区

中脑多巴胺能系统参与成瘾记忆调控。一些研究发现在腹侧被盖区多巴胺神经元表达光敏感通道蛋白2 (channelrhodopsin2, ChR2)的动物很乐意受到光刺激，在有光刺激的位置停留较长时间，从而建立操作式条件位置偏爱(conditioned place preference, CPP)[9-10]。Ilango等发现黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)多巴胺神经元表达ChR2的转基因小鼠的表现与VTA表达ChR2的动物相似；而在这些脑区表达噬盐菌紫质氯通道蛋白(halorhodopsin, NpHR)的小鼠则不喜欢受到光刺激，并总是避开有光刺激的位置，从而建立操作式条件位置厌恶(conditioned place aversion, CPA)，说明SNc和VTA一样都参与正性(奖励)和负性情绪及其记忆的调控[11]。VTA边界模糊，且神经元种类多样，并非结构均一的核团。现已确认VTA后部以多巴胺神经元为主，是调控奖赏功能的主要区域，几乎所有成瘾药物(如尼古丁、酒精类、阿片类和大麻类等药物)都会作用于该区域的多巴胺神经元[12]。这些研究提示以VTA为代表的中脑多巴胺系统在调控成瘾记忆的形成方面有重要作用。

2.2 喙内侧被盖核(rostromedial tegmental nucleus, RMTg)

近年来解剖学家确认在VTA后方的喙内侧被盖核主要由γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神经元构成。RMTg可负向调控VTA多巴胺能神经元的活动，起到抑制奖赏的作用。在大鼠摄入乙醇或食物前损毁其RMTg或用光遗传技术抑制其活动，可使其乙醇相关CPP行为表达增强，从而加速乙醇相关CPA记忆的消退，并对相关厌恶刺激信号产生抵抗或忽视[13-16]。因此RMTg可作为奖赏系统的“刹车器”，参与厌恶信息的编码和提取[14]。RMTg表达有丰富的μ阿片受体，是阿片类药物的作用靶点之一。选择性删除RMTg中表达μ受体的GABA能神经元的动物表现与损毁RMTg类似，其酒精摄入增加[17]。由此推测，若能适当增强RMTg的功能(如深部脑刺激)，则可能是治疗成瘾的有效手段[18]。

2.3 缰核(habenula, Hb)

近年来特别受关注的另外一个奖赏相关脑区是缰核。按照其功能差异，Hb可分为外侧(lateral habenula, LHb)和内侧 (medial habenula, MHb)两部分。其中LHb的兴奋性神经纤维分别投射到中缝背核(dorsal raphe nuclus, DRN) 五羟色氨(5-hydroxytryptamine, 5-HT) /谷氨酸(glutamate, Glu)能神经元以及RMTg的GABA能神经元，构成了一个非常重要的奖励调控网络[19-22]。这个神经环路的功能亢进可使VTA多巴胺能神经元和DRN的5-HT能神经元活动下降，这可能是抑郁症发生的原因之一[22]。同时，LHb也接受VTA的多巴胺能投射，并与HP、PFC等认知功能的核心脑区存在相互作用。LHb神经元的多巴胺D1受体激活水平保持稳定是保证空间记忆和HP突触可塑性正常的重要条件[23]。MHb中的胆碱能神经元属于递质共存神经元，其轴突末梢含有乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)、Glu和神经激肽B 3种囊泡，并受突触前GABAB受体激活而共释放[24]。这3种递质可分别通过不同分子机制作用于脚间核，进而降低恐惧记忆的表达并促进恐惧消退[24]。同时Hb也是成瘾药物(如可卡因、尼古丁和吗啡等)的重要靶区，参与了药物的耐受、渴求、戒断和复吸等过程[25-28]。因此，Hb有望成为治疗成瘾、抑郁症等脑疾病的靶点[22,25-28]。

虽然Hb有Glu能纤维直接投射到VTA的多巴胺能神经元，但刺激Hb会导致RMTg的GABA能神经元兴奋，进而抑制大部分VTA多巴胺能神经元的活动[29-30]。RMTg常被看作Hb调控VTA多巴胺能神经元的转换器，即把来自Hb的兴奋性信号转化为GABA能纤维的抑制性信号[31]。因此LHb主要通过RMTg调控VTA等中脑多巴胺系统的活动[29, 32-33]。以上研究表明，Hb与RMTg作为上游调控节点，VTA作为聚合调控的节点，共同组成了奖赏相关行为的负调控(消退、戒断)的关键环路[34]。但Hb、RMTg和VTA三者间的环路在成瘾记忆中的作用尚需深入探讨。

2.4 海马(HP)和前额叶(PFC)

成瘾记忆是一种复杂的综合性记忆，涉及多重记忆系统。HP应是成瘾记忆中外显记忆成分的主要节点。脑功能成像研究表明，烟草、可卡因和甲基安非他明等药物成瘾者的杏仁核、HP、PFC等记忆相关脑区灰质萎缩、脑连接改变，活动减弱；但在成瘾相关线索或应激诱发渴求及吸毒状态下，则激活程度增高，多巴胺释放也增加[35-37]。突触传递的长时程可塑性改变是学习和记忆的重要细胞学基础。建立吗啡CPP的大鼠HP突触传递的长时程增强现象与CPP行为相关，并随CPP表达和消退而受损，但又随CPP重建而恢复[38]。向大鼠体内或VTA内注射吗啡可建立吗啡CPP，而HP内注射NMDA受体和多巴胺D1/D2受体拮抗剂可损伤CPP[39-40]。这些研究说明HP及其递质受体和VTA-HP环路参与成瘾记忆形成。由于HP受VTA的多巴胺能纤维支配，并投射Glu能纤维到VTA和NAc，由此构成的VTAHP→NAc环路可能是成瘾记忆调控VTA-NAc奖赏环路活动的重要途径。若以近似HP自身的theta节律刺激HP下托可使可卡因成瘾消退的大鼠复吸，而该作用可通过VTA内注射NMDA受体激动剂所模拟，且可被AMPA/NMDA受体拮抗剂所阻断[41]。这说明来自HP的Glu能纤维可将成瘾相关信息传递给VTA，从而影响VTA-NAc多巴胺环路活动，诱发复吸行为。

PFC受VTA多巴胺能纤维支配，同时有Glu能纤维支配LHb、VTA和NAc[34]。VTA纤维和mPFC纤维共同投射到NAc核区，其对可卡因启动的成瘾记忆重建是必需的[42]。而激活mPFC投射到NAc壳区的纤维可抑制可卡因的复吸，但却促进情境诱发的海洛因复吸[43]。这些结果说明PFC传入到NAc的核区和壳区可分别调控非条件刺激和条件化信息相关的成瘾记忆的表达或消退过程。

3展望

总之，近年的研究表明，VTA、RMTg、Hb、HP和PFC等多个脑区及其环路参与了成瘾记忆的调控，但其具体调控机制尚不完全明了。关于成瘾记忆，恰如一篇文章所述：“成瘾如何劫持了脑？欲望启动了过程，学习使它稳固(Howaddictionhijacksthebrain?Desireinitiatestheprocess,butlearningsustainsit.)”[44]。利用多种技术深入研究药物成瘾相关的环路及其调控机制，将有助于阐明药物成瘾如何劫持脑，如何形成稳固的成瘾记忆，自然也就有助于从中觅得治疗药物成瘾的济世良方。

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