姜黄素抗肿瘤机制的研究进展
2018-03-31王巧侠王小平
常 娜, 王巧侠, 王小平, 赵 倩
(1. 陕西中医药大学 分子病理学研究室, 咸阳 712046; 2. 西安中心医院感染科, 西安 710000)
癌症是一类常见病、多发病,2014年世界卫生组织称,癌症是造成人类死亡的主要原因,每年世界上约有820万人死于恶性肿瘤,而这其中约一半来自中国。大多癌症都以手术治疗为主,然而某些癌症后期复发率依然很高[1];化疗、放疗等作为辅助治疗手段给人体带来太大的副作用。天然药物具有多靶点、多成分的特点,使得植物源化合物逐渐成为临床抗肿瘤研究热点。1985年Kuttan等[2]首次提出姜黄素可以治疗肿瘤,随后大量的研究[3-5]证明姜黄素有抗感染、抗炎、抗氧化、抑制肿瘤生长等作用,因其具有抗癌谱广、高效、低毒等特点,已经被称为第3代抗癌药物[3],其对肿瘤的主要作用及机制如下。
1抑制生长与增殖
1.1 通过阻滞周期抑制增殖
细胞生命活动的基本过程是一个完整的细胞周期,一般按照G1-S-G2-M的顺序发展,当某些因素损害细胞DNA完整性时,细胞不能顺利通过G1/S和G2/M检测点,所以需要将受损基因修复才可以继续发育或及时启动凋亡系统,发挥免疫自稳功能[6]。通常周期蛋白依赖性激酶(CDK)和周期蛋白(cyclin)[7]参与细胞周期的进程,因此通过调节CDK和cyclin可以阻滞周期,比如:王文廉等[8]发现姜黄素可以使肝癌SNU475细胞AKt表达水平下降,促进p21WAF1/CIP, CDK的活性受到抑制,最终抑制其增殖;姜黄素通过下调cyclin、CDK2[9-10]分别使头颈鳞状细胞癌、肺癌细胞周期阻滞于G1/S期和G2/M期;姜黄素也可以通过下调cyclin D1、上调cyclin B1使胃癌细胞周期阻滞在G2/S期[11]。
1.2 通过调控信号通路抑制增殖
姜黄素也能通过调控某些信号通路的活性抑制肿瘤的发展[12],比如ATK/Fox M1信号通路。AKT是该通路的重要分子,AKt[13]能使多种蛋白磷酸化,是调节细胞存活的关键蛋白激酶;Fox M1作为Forrkhead转录因子的一员也参与细胞存活[14],因此Fox通路和ATK通路能调控癌细胞的生长[15]。贺东黎[16]证实姜黄素通过下调Fox M1和p-AKT蛋白,抑制p-ATK/Fox M1信号通路阻碍胃癌细胞的增殖。
2 诱导凋亡
凋亡可以保护机体,预防炎症扩散从而阻止病变向恶性方向发展,因此凋亡是抗癌的关键。
2.1 半胱天冬酶(Caspase)
Caspase是参与细胞的生长与凋亡的[17-18],通过调节Caspase可以促进凋亡。有研究[19]表明姜黄素通过上调caspase-3 和下调磷酸化的AKt使 Ewing′s 肉瘤细胞的SK-NEP-1周期阻滞,进而促进该细胞凋亡;姜黄素通过上调caspase-3、caspase-9,可以诱导肺癌细胞凋亡[20];姜黄素通过上调 caspase-3 和下调NF-κB的表达来促进卵巢癌细胞的凋亡[21]。
2.2 衔接蛋白(Bcl-2)
Bcl-2家族由抗凋亡蛋白(如Bcl-2)和促凋亡蛋白(如Bax)组成,有研究[22-24]表明姜黄素或许通过调节细胞内Bcl-2/Bax的值而促进凋亡,比如:姜黄素抑制Bcl-2蛋白而使卵巢癌细胞凋亡[25];姜黄素增加Bax、减少Bcl-2蛋白含量使人肝癌细胞发生凋亡[26]。
2.3 抑癌基因p53
p53是正常存在于细胞核内的蛋白,是一种抗癌基因,可以作为“分子警察”在细胞周期中发挥作用[27],负责检查DNA是否损伤,如果细胞DNA受损伤,p53蛋白会进行细胞修复,若无法修复,p53会启动细胞凋亡功能,阻碍细胞的生长增殖。江燕妮等[28]研究发现姜黄素能激活p53蛋白,上调 P21蛋白而抑制肾癌786-O细胞生长、阻滞该细胞周期并促进其凋亡,从而发挥抗癌作用;姜黄素可以激活p53蛋白、下游蛋白P21、细胞周期调节蛋白p16以及下游视网膜母细胞瘤蛋白来抑制乳腺癌细胞的增殖[29]。
3 抑制侵袭和转移
侵袭和转移通常是癌细胞从原发部位脱离、浸润到周边的正常组织,形成继发瘤,尤其转移在临床上为绝大多数肿瘤的致死因素[27],因此抑制肿瘤细胞的转移是抗癌的关键。与此相关的机制主要有如下几种。
3.1 抑制MMP
基质金属蛋白酶(MMP)可以抑制癌细胞生殖并阻止其侵袭,有研究指出抑制MMP-2/MMP-9可能成为肿瘤治疗的新靶点[30],而MMP活性通常与基因转录水平有关,比如齐瑞芳等[31]发现姜黄素通过抑制MMP2及 mRNA的表达可以阻止前列腺癌 PC3 细胞的迁移[32];还有研究[33]证实姜黄素通过下调MTl-MMP、MMP-2和抑制NF-κB表达阻止宫颈癌细胞的侵袭迁移。
3.2 抑制NF-κB
核转录因子(NF-κB)能调控许多基因的表达,包括MMP-2/MMP-9[32],有很多研究发现通过调控NF-κB的活性可以有效抑制肿瘤转移。比如:姜黄素通过阻碍NF-κB的活化,下调MMP-2、MMP-9,由此阻止子宫内膜癌细胞侵袭和增殖[34];Su等[35]发现姜黄素能有效抑制NF-κB /p65信号通路及环氧合酶 COX-2 的表达,同时下调MMP2,达到阻碍结肠癌细胞的侵袭的目的。
3.3 抑制血管生成
血管的生成可以给癌细胞提供新的营养,是肿瘤侵袭转移的关键[36],而与血管生成最相关的就是血管内皮生长因子(VEGF)[37],而VEGF/VEGFR通路是血管内皮细胞生长的重要分子信号[38]。研究发现[39]姜黄素能够通过抑制VEGF的表达,抑制内皮细胞生长与转移;还有研究[40]证实姜黄素可以通过抑制c-Met/AKT/m TOR/S6 信号通路活化进而抑制 VEGF蛋白表达最终能够抑制血管内皮细胞迁移。
4 增强化疗敏感性
化疗一般多用于中晚期癌症的治疗,但其最大的阻碍就是多药耐药(MDR),与MDR 发生的机制有关的有以下两种。
4.1 NF-κB
NF-κB位于PI3K/Akt通路下游,一些化疗药物如顺铂等激活NF-κB时,会使该通路上的相关Akt蛋白磷酸化,从而影响细胞存活[41]。姜黄素可能通过PI3K/Akt通路,使胸苷酸合成酶上游的NF-κB抑制来提高乳腺癌细胞对5 -氟尿嘧啶的化疗敏感性[42];姜黄素也可以通过抑制NF-κB通路,抑制MDR1和COX-2的表达,从而可加强大肠癌细胞对阿霉素的敏感性[43]。
4.2 结构特异性核酸酶(FEN1)
FEN1在 DNA 的表达、修复中起着关键作用[44],如果FEN1表达的基因异常,就会使FEN1的含量在机体内不正常变化,相关的基因组就会呈不稳定变化,最后容易发展为肿瘤[45],因此通过抑制FEN1的表达或许能达到抗癌的目的。有研究[46-47]发现经NRF2通路可以下调FEN1从而阻碍乳腺癌细胞的增殖同时还能增强其对顺铂的敏感性。
5 讨论
寻找一种低毒高效的药物来抗癌一直是医者们的研究方向,姜黄素由于来源容易、低毒高效且抗肿瘤范围广等优点在预防癌症和抗癌中有巨大的潜力,多项体内外实验均表明姜黄素可以通过不同机制治疗肿瘤。但笔者浏览大量的文献发现:1)体外实验多,体内实验少;2)诱导凋亡和抑制增殖的研究多,其他机制的研究少。事实上这些抗癌机制是相互影响的,并不是独自发挥作用的。所以今后研究者们应该多做体内实验,全面深入地研究姜黄素各个方面的抗癌机制,为姜黄素在抗癌治疗中提供参考。
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