自身免疫性糖尿病相关抗体检测的研究进展

詹庆鋆　谢艳艳

[摘要] 为研究自身免疫性糖尿病相关抗体检测的问题，该文将各学者的研究结果与临床经验结合，阐述了疾病的发病机制及诊断方法。重点从抗体检测方法以及检测方向两方面，归纳了近年来医疗卫生领域的研究成果。最终证实了胰岛细胞抗体、GADA、IAA、IA-2A/IA-2βA以及羟基肽酶H抗体等相关抗体，与自身免疫性糖尿病发生与进展的关系。

[关键词] 自身免疫性糖尿病；发病机制；相关抗体

[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）10（a）-0197-02

自身免疫性糖尿病为糖尿病的主要类型，包括Ⅰ型糖尿病、成人晚发自身免疫性糖尿病两种，为慢性进展性疾病。自身免疫性糖尿病的发生，多由T细胞所介导。患者的胰岛β细胞，多伴随一定的损伤。临床研究发现，胰岛细胞抗体、IA-2A/IA-2βA等相关抗体在自身免疫性糖尿病的发病过程中广泛参与。可见，为提高疾病检出率、改善患者的预后，有必要各相关抗体进行研究。

1 自身免疫性糖尿病的发病机制及诊断方法

1.1 自身免疫性糖尿病的发病机制

自身免疫性糖尿病的发病机制，包括“遗传易感因素”及“免疫异常因素”两种：①遗传易感因素：自身免疫性糖尿病的发病，与遗传易感因素显著相关。医疗卫生领域曾以人种为划分依据，对自身免疫性糖尿病患者的易感基因进行了研究。结果显示，我国患者的易感基因，以HLA DRB1*07为主。白色人种的易感基因，则以DRB1*0301为主[1]。此外，伴有该疾病的患者，TNF-α基因208位点同样存在表达异常。②免疫异常因素：自身免疫性糖尿病患者，机体内部的抗原往往存在一定的异常。由此所产生的免疫反应，是导致组织损伤、诱发糖尿病的主要原因。

1.2 自身免疫性糖尿病的诊断方法

自身免疫性糖尿病进展较为缓慢，发病初期病情较轻，血糖控制难度较小。随病情的进展，患者极容易产生胰岛素依赖。有学者以成人晚发自身免疫性糖尿病患者作为样本，对其自发病至胰岛素依赖的时间进行了观察。研究结果表明，该时间平均为3.2年[2]。一旦出现胰岛素依赖现象，血糖的控制难度将显著加大。需早期确诊，并给予干预，方可有效改善患者的预后。自身免疫性糖尿病的常规诊断方法，以血糖检测为主。虽可检出疾病，但准确率较低。近些年来，随着临床对自身免疫性糖尿病研究的逐渐深入，胰岛细胞自身抗体等相关抗体与疾病发病之间的关系，已经得到了广泛的关注。

2 自身免疫性糖尿病的相关抗体检测

2.1 抗体检测方法

自身免疫性糖尿病相关抗体的检测方法，以酶联免疫吸附法为主。此外，采用2D凝胶电泳法进行检测，效果同样较好。但需注意的是，根据抗体检测方法的不同，其特异性、敏感度及重复性同样不同。受上述特点的影响，各检测方法的临床应用价值一直未达到最大化。目前，自身免疫性糖尿病超灵敏蛋白芯片已经出现，并被应用到了抗体检测的过程中。该芯片结构以纳米金结构为主，能够借助点阵芯片技术，实现对多项抗体指标的检测。将其应用到自身免疫性糖尿病患者的相关抗体检测过程中，能够有效明确糖尿病分型，且能够为疾病的治疗提供指导，提高糖尿病患者的治疗有效率。

2.2 抗体检测方向

2.2.1 胰岛细胞抗体 胰岛细胞抗体（islet-cell antibodies，ICA）为自身免疫性糖尿病相关抗体的一种，为胰岛自身抗体[3]。将该抗体应用到疾病的诊断过程中，可使疾病检出率得以提升。但ICA抗体同样具有重复性低、敏感度低的缺陷。因此如单独采用该方法诊断疾病，极容易出现误诊或漏诊的问题。医疗卫生领域曾采用临床对比实验，对ICA与自身免疫性糖尿病之间的相关性进行了研究。ICA检测所利用的检测方法，以酶联免疫吸附法为主。研究结果显示，该方法用于检测ICA指标，假阳性率为0.1%～0.5%。进一步研究发现，自身免疫性糖尿病患者，β细胞破坏一般较为严重，患者胰岛素分泌相对缺乏。采用ICA诊断疾病时，往往可见患者的ICA阳性率显著提升。但因ICA指标较为单一，单独借助其诊断疾病，检出率一般难以得到保证。加之GADA等相关抗体的出现，ICA已经不再属于诊断自身免疫性糖尿病的唯一参考因素。

2.2.2 GADA及IAA检测 GADA又称谷氨酸脱羟酶，具有催化抑制神经递质γ氨基丁酸合成的作用。GADA包括GAD65及GAD67两种亚型，每种亚型的功能不同。当人类年龄达到2岁时，GADA指标将达到最高。随着年龄的增长，该指标的数值显著降低，但在诊断自身免疫性糖尿病方面，仍具有一定的价值。IAA在自身免疫性糖尿病的发生与进展过程中，同样有所参与。该指标于1983年首次被发现，与GADA相同，该指标同样于人类2岁时达到最高峰。随着年龄的增长，IAA的滴度显著降低，两者呈明显正相关[4]。因该指标的大小，与年龄有关，且稳定性差。因此，IAA在诊断自身免疫性糖尿病中的临床价值，仍未得到肯定。建议临床将GADA与ICA指标联合用于诊断疾病，提高检出率，提高血糖控制水平。

2.2.3 IA-2A/IA-2βA 胰岛素瘤相关蛋白2（insulinoma - associated protein 2，IA-2）为自身免疫性糖尿病相关抗体的一种。该抗体包括IA-2A以及IA-2βA两种，两者均在机体调节胰岛素分泌量的过程中广泛参与。研究发现，IA-2A以及IA-2βA的滴度，與疾病的进展呈显著正相关。诊断疾病时，往往可见两项指标滴度升高现象。可见，该指标在诊断自身免疫性糖尿病方面，具有阳性率高、灵敏度高的特征。有学者在研究中指出，借助IA-2A/IA-2βA两项指标诊断自身免疫性糖尿病，阳性率最高可达到80%，最低为60%。该学者的研究成果，最终证实了IA-2A/IA-2βA的临床应用价值[5]。此外，该学者的研究结果同样表明，IA-2A在正常人群及2型糖尿病人群中所占的比例，基本为0.6%～1.7%。而自身免疫性糖尿病患者的IA-2A检出率，则可达到2.5%。上述研究结果，进一步证实了IA-2A的价值。

2.2.4 羟基肽酶H抗体 羟基肽酶H抗体（car boxy peptidase-H，CPH）对自身免疫性糖尿病的诊断，同样具有一定的价值[6]。为评估CPH在自身免疫性糖尿病诊断中的应用价值，临床对患者的CPH抗体检出率进行了观察。指出，CPH抗体多存在于Ⅰ型糖尿病患者中。该抗体的异常，与β细胞功能显著相关。经研究发现，2型糖尿病患者的CPH阳性率，最高为3.8%，与健康人群相比，差异无统计学意义（P>0.05）。深入观察发现，自身免疫性糖尿病患者的CPH指标，则为4.2%。对比发现，自身免疫性糖尿病患者，均伴有羟基肽酶H抗体异常症状。但目前，临床尚未发现CPH异常患者胰岛功能的变化。判断导致该现象出现的原因，与病例数过少、随访时间过短存在一定的联系。

2.2.5 Y相关蛋白抗体 Y相关蛋白抗体（sex-determining region Y-related protein antibody，SOX12-Ab），一般处于机体的性别决定区。当自身免疫性糖尿病发病后，该抗体将随之发生变化，但较为缓慢。另外有研究证实，采用Y相关蛋白抗体诊断自身免疫性糖尿病，患者的阳性率较低，最高仅可达到18%[7]。与借助其他抗体诊断相比，差异有统计学意义（P<0.05）。该研究结果表明，Y相关蛋白抗体具有一定的检验价值。但因其阳性率低，不提倡以此为参考，对疾病进行诊断。但如患者处于疾病治疗期间，将该指标与其他指标联合，共同对患者的病情进行评估，则能够使其价值得到一定程度的发挥。临床可考虑将Y相关蛋白抗体与CPH抗体结合。在此基础上，共同借助IA-2A及GADA抗体，对疾病进行诊断，提高检出率。

2.2.6 ZnT8A指标检测 锌离子转运蛋白8（Zinc transporter-8，ZnT8），在自身免疫性糖尿病的发生与进展中广泛参与。该指标可在胰岛β细胞上表达，且可提供Zn2+，达到促使胰岛素成熟的目的。临床研究指出，ZnT8指标的阳性率，与年龄显著相关。当年龄达到2岁时，该指标的阳性率将随年龄的增长而提高。此外，该指标同样具有稳定性强的特征，对误诊及漏诊率的降低，具有重要价值。ZnT8A为ZnT8的一种，具有独立性。自身免疫性糖尿病患者中，26%的患者，ZnT8指标均会出现异常。临床可以以该指标为依据，对其进行检测[8-9]。将该指标的检测结果，与其他抗体检测结果相结合，对疾病检出率的提升，以及患者疾病治疗效果的改善，均能够起到一定的促进作用。

综上所述，胰島自身抗体为临床用于诊断自身免疫性糖尿病的主要标志物，可靠性较强。但目前，仍存在部分患者未见胰岛自身抗体。未来，建议临床依照当前发现的相关抗体，对疾病进行诊断。在降血糖的同时，借助相关抗体评估疾病的治疗效果。在此基础上，进一步加强对自身免疫性糖尿病相关抗体的研究，使其临床价值得以进一步提升。

[参考文献]

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[6] 王婉茹，余靖，孙志纯.GAD65反应性T细胞检测在成人隐匿性自身免疫糖尿病筛查中的应用研究[J].中国实用内科杂志，2017，37（7）：617-620.

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[8] 吕楚风，方成.糖尿病及糖尿病肾病的自身免疫[J].中国糖尿病杂志，2017，25（3）：281-284.

[9] 秦志宏.探讨成人晚发性自身免疫糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病的相关性[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（84）：54.

（收稿日期：2018-07-07）