MR功能成像在子宫内膜癌分期中的应用

王梦遥 综述 孙美玉 审校

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，主要发生于中老年女性，但随着全球肥胖率增高，EC的发病率逐年上升，并逐渐年轻化，20%～25%的EC发生于绝经前女性，其中3%～5%的患者年龄<40岁[1-3]。EC日益增高的发病率可能和社会经济水平的提高、 肥胖与代谢综合征的发病率升高等因素有关[4]。

1.分期

2015年国际妇产科协会(FIGO)指南[5]中对EC的分期依然沿用2009年的分期标准，将其分为4期：Ⅰ期肿瘤局限于子宫体，其中Ⅰa期肿瘤浸润深度<1/2肌层，Ⅰb期浸润深度≥1/2肌层；Ⅱ期肿瘤侵犯宫颈间质但未超出宫外；Ⅲ期肿瘤发生局部或/和区域扩散，其中Ⅲa期肿瘤累及浆膜层和(或)附件，Ⅲb期累及阴道和(或)宫旁，Ⅲc期盆腔淋巴结和(或)腹主动脉旁淋巴结转移；Ⅳ期肿瘤侵犯膀胱和(或)直肠粘膜，和(或)发生远处转移。

2.治疗原则

I期EC需行筋膜外子宫及双附件切除术，是否行盆腔淋巴结清扫术尚有争议，但多数学者认为Ia期无需行盆腔淋巴结清扫术，而Ⅰb期必须行此清扫术[6-7]。原因包括以下3个方面：首先，Ⅰa、Ⅰb期发生淋巴结转移的机率从3%上升到46%[6]；其次，盆腔淋巴结清扫术并不影响Ⅰa患者的预后，反而可能会有多种并发症，如淋巴囊肿、淋巴水肿、深静脉血栓形成等；最后，盆腔淋巴结清扫术可降低Ⅰb期患者的复发率[7]。Ⅱ期患者需行根治性子宫切除术、双侧盆腔淋巴结切除术以及选择性腹主动脉旁淋巴结切除术。Ⅲ、Ⅳ期患者除手术外，还需辅助放化疗。

因此，术前分期是决定手术方案和辅助治疗方案的重要依据，准确诊断EC并进行正确的分期，对手术方案的选择、疗效的评估、患者的预后都格外重要，这也正是影像学对EC关注的焦点之一。

3.检查方法

EC的诊断金标准为病理检查，术前确诊内膜癌常用分段诊刮，但不能判断浸润范围和宫外情况，不利于分期[8]；影像检查方法中超声常作为初筛手段，但对评估病灶大小的价值有限，准确性不如MR[9]；CT具有良好的空间分辨率，但软组织分辨率不足，对分期的判断准确性不如MR[10]，且有辐射；PET的敏感性高但假阳性亦高，且在分期中具有一定局限性，不适合作为首选检查[8]；MR具有无创性、无辐射，可多参数、多平面成像，且软组织分辨力高等优点，在评估EC术前分期方面的效能优于其他影像学检查[11]。

MR在EC中的应用

1.常规MR序列

EC常规MR扫描包括T1WI、T2WI，正常子宫体3层结构在T2WI上显示最佳，内膜信号最高，结合带信号最低，肿瘤信号相对肌层多呈稍高或等信号，低于内膜信号。在MR图像(T2WI为主)上，Ⅰa与Ⅰb期的鉴别要点是肌层浸润深度，即肿瘤边缘距离子宫浆膜层最小距离与子宫肌层厚度的比值≤1/2时为Ⅰb期，反之为Ⅰa期；Ⅰ与Ⅱ期的鉴别要点为宫颈间质的浸润，宫颈间质受累时为Ⅱ期，表现为低信号的基质环模糊或中断；而Ⅲ期及以上与Ⅰ、Ⅱ期的鉴别点为宫外结构是否受累，其中淋巴结受累情况对分期诊断价值较大。在老年女性结合带、基质环等结构变薄、显示不清，或年轻女性合并子宫其他病变等情况下，在T2WI上判断病变浸润范围的准确性降低。而MR功能成像具有多参数的特点，可从多方面定量评估EC。以下将对MR多个功能成像序列对EC分期，主要是肌层浸润深度(区分Ⅰa与Ⅰb)、宫颈浸润(区分Ⅰ期与Ⅱ期)以及淋巴结转移(区分Ⅲc期以上及Ⅲc期以下)三方面的价值进行综述。

2.MR功能成像序列

DCE-MR：动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhancement，DCE)通过组织间不同时相强化的差别、定量或半定量灌注参数，客观反映肿瘤血管构成、血管渗透性及血供等功能信息，可用于评价肿瘤的生物学特性，进行分期[12]。DCE延迟期图像上EC与肌层强化差异最显著，从而提高两者的对比分辨率，能够弥补T2WI图像上绝经后妇女结合带显示不清、与肿瘤-肌层信号对比差等缺陷。

子宫内膜癌的毛细血管通透性、血供容量及灌注速度与正常肌层或子宫良性病变均不同，故EC的动态增强表现与后两者也有差别，前者主要为早期强化，后两者主要为中晚期强化[13]。Wang等[14]通过对时间信号曲线(TIC)获得达峰时间(TTP)、最大相对信号增加率(MRSIR)以及信号增强率(SER)进行研究，发现Ⅰ期EC的TTP、MRSIR均高于正常肌层和息肉，而SER较二者低。Haldorsen等[15]利用DCE定量参数评估肿瘤的微血管增殖，提示肿瘤的微血管增殖和微血管血流量(Fb)、毛细血管表面通透性(PS)以及容量转换常数(Ktrans)值呈负相关，而与肿瘤体积呈正相关。当微血管增殖越快时，血流量越低，血管渗透性越高，肿瘤灌注越低，肿瘤乏氧越重(可能与肿瘤新生血管多为异常、粗大血管，无功能且易破裂出血有关)。EC的微血管增殖与肿瘤的发展和转移有关，故DCE具有通过定量评价肿瘤微血管增殖从而定量评价肿瘤不同发展阶段(即分期)的潜力。另外，郭等[16]对32例EC患者的研究发现高分化组Ktrans值、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积比(Ve)值均小于低分化组，中分化组介于二者之间，且Ktrans为0.40min-1时，诊断敏感度、特异度分别为92.3%、88.9%，上述3个参数与EC病理分化程度呈中等程度负相关，即肿瘤分化程度越低，Ktrans、Kep、Ve值越高。随着肿瘤恶性程度的升高，瘤内微血管越发不成熟，或受到肿瘤细胞浸润、破坏，微血管壁不完整，所以对比剂分子更容易通过血管壁向外渗漏，致使微血管通透程度增高，Ktrans值升高；同时，肿瘤细胞的坏死增多使得细胞外血管外组织间隙(EES)增大，致使对比剂分子在EES中浓聚增加，Ve 值增高；Kep值代表对比剂分子从EES回流入血管内的能力。郭等的研究也说明了肿瘤恶性程度越高，其对比剂分子回流入血管内的能力越强[16]。不同分期的EC恶性程度亦有差别，因此DCE具有反映EC分期特征的潜力。

DWI：扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)运用水分子布朗运动反映组织中水分子的弥散运动特性。DWI是目前唯一能够在体内检测组织内水分子扩散运动的无创性检查方法，不但对病变的定性诊断有重要价值，还可通过表观扩散系数(ADC)对病变进行定量评估。

目前多数研究选择弥散系数b=1000s/mm2用于子宫内膜癌DWI成像[17-19,22]。Lin等[17]认为EC肿瘤的ADC值可以判断是否有肌层浸润，但与肌层浸润深度无显著相关。Cao等[18]的研究提示深肌层浸润者的四分位数ADC(ADCq)值[(0.308±0.075)×10-3mm2/s]比浅肌层浸润或无肌层侵犯者[(0.255±0.074)×10-3mm2/s]高，这是由于前者的异质性更高，而平均ADC值(ADCm)无差异，认为ADC值可作为术前评估肿瘤分期的定量指标。但Husby等[19]的研究却认为深肌层浸润者ADCm(0.75×10-3mm2/s)明显低于无肌层浸润或浅肌层浸润者(0.85×10-3mm2/s)。ADC值与肌层浸润深度的关系尚无一致性结论，各个文献的结论不一致可能与使用的仪器、患者配合度、受试样本容量等因素相关，可扩大样本容量并尽可能排除相关干扰因素后予以进一步证实。另外，上述研究多仅用肿瘤自身ADC值作为研究参数，但有研究表明标准化ADC值能够减少组内数据的差异性[20]。因此ADC值及标准化ADC值与子宫内膜癌肌层浸润深度的关系还需进一步的研究。

Lin等[21]认为ADCm与宫颈侵犯之间无相关性，但有宫颈侵犯者的最小ADC值更小。刘等[22]利用MR背景信号抑制弥散加权成像(MR-DWIBS)研究子宫内膜癌，其研究结果表明宫颈受累组肿瘤组织的ADCm低于宫颈未受累组，而平均指数化ADC值(eADCm)高于宫颈未受累组，认为ADCm、eADCm值可用于评估宫颈受累。

梁等[23]的研究显示EC转移性淋巴结在T2WI、DWI上均呈高信号，ADC图以蓝色为主，其细胞排列密集，核大深染，可见病理性核分裂像；非转移性淋巴结在T2WI、DWI上均呈高信号，ADC图以绿色为主，其细胞排列稀疏，间质水肿。其216枚淋巴结的研究结果显示在T1WI、T2WI、DWI中，DWI检出淋巴结的最小径线最小(3mm)，准确性最高。b值=150、800、1000时转移性淋巴结的ADC值均显著低于非转移性淋巴结，提示DWI较T1WI、T2WI在EC盆腔淋巴结转移检出中具有较高的准确性。Rechichi等[24]研究了ADC值对EC盆腔淋巴结转移的价值，转移淋巴结组的ADCm[(0.87±0.15)×10-3mm2/s]低于非转移淋巴结组[(1.07±0.20)×10-3mm2/s]，最小ADC值[(0.74±0.07)×10-3mm2/s]亦低于非转移淋巴结组 [(1.02±0.20)×10-3mm2/s]。刘等[22]通过MR-DWIBS研究EC的结果显示，有淋巴结转移组的ADCm[(0.72±0.15)×10-3mm2/s]低于无淋巴结转移组[(0.79±0.11)×10-3mm2/s]，与Rechichi等研究结果一致，而eADCm值(0.50±0.04)高于无淋巴结转移组(0.45±0.02)，认为ADCm、eADCm值可用于评估淋巴转移。值得注意的是DWI对转移淋巴结的定量研究存在一定的困难，如影像中所见淋巴结与术中所见、所切除的淋巴结如何一一对应，以何标准定义可疑淋巴结等。更大样本的研究以及术前定量客观的指标的制定，可能会为DWI与淋巴结转移之间的相关性提供更加准确的信息。

小视野扩散加权成像(reduced field of view diffusion weighted imaging,rFOV DWI)采用二维空间选择激励脉冲激发并伴随一个180°重聚脉冲以达到激发小范围感兴趣区的同时连续多层成像及脂肪抑制，能够有效地减轻图像变形度、模糊度和减少伪影，从而获得高质量及高分辨率的扩散加权图像[25]。国内外均有研究[26,27]认为rFOV DWI对肿瘤扩散特点的定量描述较常规DWI更准确，前者所得ADC值比后者更低、更能反映组织的真实ADC值，可能是由于rFOV DWI减少了病变与周围正常组织之间的部分容积效应。Priya Bhosale等[28]对51名临床分期为Ⅰ期的EC患者的研究表明，rFOV DWI在评估深肌层浸润方面的准确度、敏感度、特异度(92%，100%，90%)高于DCE(84%，83.3%，82.2%)；在评估肿瘤大小方面也优于T2WI，用rFOV测得的肿瘤大小与病理结果的相关性高于矢状位T2WI上肿瘤大小与病理结果的相关性(r=0.80>0.67)。因此，rFOV DWI能够用于评估Ⅰ期EC患者的肌层浸润深度，且对造影增强有禁忌的患者更有帮助。

体素内不相干运动成像(introvoxel incoherent motion imaging,IVIM imaging)技术是DWI技术的延伸，体素内不相干运动包括了扩散和灌注两部分运动并可将其分离并量化，故该技术能分别地定量地评价组织的扩散和微血管灌注，排除“假扩散”即机体组织毛细血管内血液循环无规律方向灌注所致的扩散的干扰，较常规DWI能更精确地分析组织内水分子真实扩散情况[29]。常用测量参数包括ADC值，真性扩散系数D值，灌注分数f值，假性扩散系数D*值。目前IVIM技术在女性盆腔多为宫颈癌方面的研究，在EC方面的研究较少。Liu等[30]利用IVIM(13个b值，b=0～3000s/mm2)技术对68名子宫恶性肿瘤患者(子宫内膜样腺癌55例，腺癌伴鳞状、粘液性、浆液性或透明细胞样分化共8例，子宫乳头状浆液性癌 3例，子宫内膜间质肉瘤1例，腺鳞癌1例)及31名正常志愿者的研究结果表明，恶性肿瘤的ADC值显著低于正常子宫内膜的ADC值[(0.493±0.121)×10-3mm2/s<(0.636±0.108)×10-3mm2/s]，D值显著高于正常者[(0.503±0.155)×10-3mm2/s >(0.328±0.198)×10-3mm2/s]；肿瘤的f值显著低于正常内膜[(37.809±12.158)% <(68.629±12.162)% ]，D*值显著高于正常者[(19.796±20.029)×10-3mm2/s >(6.245±9.557)×10-3mm2/s]。Liu等[30]认为IVIM的4个参数均可用于诊断子宫恶性肿瘤，其中f值诊断效能最佳，取f值≤48.5%为阈值时，诊断子宫恶性肿瘤的敏感度为80.88%、特异度为100%、AUC为0.961；但并未根据FIGO分期进行评估。因此，IVIM技术在EC分期方面的价值还需进一步的研究。

DTI：磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种在DWI的基础上通过检测组织水分子弥散速率及方向，从多个方向利用扩散敏感梯度量化水分子的各向异性值，反应水分子弥散速度及活体组织水分子交换功能，从而进一步从细胞及分子水平研究疾病病理改变情况的技术。常用测量参数包括ADC值、各向异性分数FA值，此外纤维示踪图(Fiber tracking,FT)可直观展示组织内的纤维排列情况。Fujimoto等[31]通过DTI参数及FT图像研究正常子宫结构，发现子宫逐层间的结构存在差异，其中子宫外肌层的ADC值最高，结合带的FA值最高，FT图显示子宫肌层纤维呈环形及纵向走行。张等[32]对Fujimoto等的研究进行了扩展，通过DTI对35例EC浅肌层浸润患者进行研究，发现浅肌层浸润者其浅肌层癌区及非癌区间的ADC值及FA值均有显著差异，其中癌区ADC值明显减小，FA值明显增高，且FA值在诊断EC浅肌层浸润方面较ADC值更加敏感、准确，其AUC值显著高于后者，FT图显示癌区浸润的肌层纤维较非癌区颜色不均，走行、分布紊乱。Toba等[33]通过DTI研究离体EC，发现浅肌层癌区的邻近肌层中存在高FA值区域，而无肌层浸润者邻近肌层无该区域，提示高FA值与肌层浸润有关，结合病理对照认为浅肌层癌区内间质细胞增生，细胞排列紧密、紊乱，各向异性值增大，相当于在浅肌层内形成了各向异性区。DTI与EC分期的关系还需进一步大样本的研究，以及各项参数与宫颈浸润、淋巴结转移相关性的进一步探索。

ESWAN：增强T2*加权血管成像(enhanced T2star weighted angiography，ESWAN)序列是以磁敏感序列为基础开发的衍生序列，是一种多回波采集的重度T2*加权的三维梯度回波序列，提供了与T1、T2及扩散程度均不相同的另一种组织对比[34]，对顺磁性去氧血红蛋白及含铁血黄素等物质极其敏感，可检测静脉血管内血红蛋白还原产物和血管外血液产物。ESWAN最终可获得4个定量参数，即幅度值、相位值、T2*值、R2*值。该成像技术在子宫的应用研究较少。田等[35]在利用R2*值预估子宫内膜样腺癌(EA)病理分级的研究中表示，R2*值与EA的病理级别呈弱相关，高、中、低分化组EA的R2*值分别为(12.54±2.75)Hz、(13.08±2.92)Hz、(18.71±3.80)Hz，高、低分化组间及中、低分化组间差异有统计学意义，高、中分化组间差异无统计学意义。低分化EA的R2*值更高，可能有以下3种原因：瘤内新生异常血管更多，更容易破损出血，导致顺磁性物质增加，R2*值升高；Ki-67更高表达，细胞增殖更旺盛，耗氧量更高，R2*值升高；细胞密度更大，缺氧更重，R2*值升高。取R2*值≥16.17Hz为其界值时，预估EA病理分级的敏感度、特异度分别为82.4%、87.7%，得出R2*值可作为非强化方式预估低分化EA的定量指标的结论，具有很好的应用前景。但R2*值在内膜癌分期中的应用有待进一步研究。田等[36]另一研究表明R2*值可作为MR非强化方式评估肿瘤生物学行为的定量指标。不同浸润程度、浸润范围的EC的生物学行为亦不同，但R2*值在不同分期中的相关性有待进一步研究。

综上所述，术前准确判断EC分期对患者的治疗与预后尤为重要，而MR功能成像序列在EC分期方面，主要是肌层浸润深度、宫颈浸润以及淋巴结转移3个方面的定量研究有着广阔的应用前景。