医学影像诊断及介入式手术的人工智能应用

檀韬， 喻秉斌， 吴山东

医学影像人工智能的萌芽

上个世纪60年代就有一些利用计算机来诊断骨肿瘤的研究应用。但是这些研究都不够成功。最早大规模的关于计算机处理医学图像的研究是上个世纪80年代，起源于芝加哥大学的Kurt Rossmann实验室。那时Kunio Doi教授带领这个实验室开始利用数字化的医学图像来提高诊断精度[1]。这些课题涉及血管成像，肺癌X线的检测(Maryellen Giger)及乳腺X线钙化点的检测(Heang-Ping Chan)等。Maryellen Giger教授后来成为芝加哥大学放射科计算机辅助检测/诊断(computer-aided detection/diagnosis,CAD)研究的领头人，而Heang-Ping Chan教授则在密歇根大学把CAD研究推向深入。 这些计算机诊断的研究主要是模拟放射科医生诊断和检测的过程，同时研究为什么有些肿瘤会被漏诊。基于计算机的辅助诊断的核心是计算机自动找到可疑肿瘤区域或者计算机给指定的区域评出可疑程度(良恶性诊断)。

除了研究本身，芝加哥大学的研究者希望能把CAD转化在临床应用上，这是对研究成功最好的证明。因此芝加哥大学积极朝着计算机诊断的商业化努力。他们申请了大量有关计算机诊断的专利。最早的专利是Doi教授(第一发明人)提出的关于提高肿瘤在医学图像的自动检测。这个专利目前是CAD领域引用次数最多的专利。从上世纪80年代开始，芝加哥大学不断展示有关CAD的各项研究来激发全世界CAD研究。譬如在肺癌，他们试图去除X线上的肋骨和在CT上检测肿块；乳腺癌上他们试图检测钙化点和肿瘤。在当时那个年代，研究者对CAD的概念是将CAD作为第二读片人，也就是说是配合人类医生读片，并不是要取代医生；CAD只是给医生一个建议或者是提醒医生一些可疑的区域。其最主要的原因是CAD本身的精度和准确率不够。

第一个成功的商业化医学图像人工智能公司以及产业效应

上个世纪90年代Bob Wang，Wei Zhang，Bob Foley受到之前学术研究成果的启发，成立R2科技公司，致力于世界上第一台商业化乳腺癌X线上CAD系统开发。R2向芝加哥大学购买了乳腺CAD的专利，同时又向洛克希德马丁实验室购买了神经网络的版权，但R2的早期实际临床效果并不理想。R2公司上个世纪90年代末和荷兰Nijmegen大学的Nico Karssemeijer 教授合作，成功利用了Spiculation特征算法提升了CAD的块状癌症检测水平，并获得美国食品和药品管理局(food and drug administration,FDA)批准。由于针对乳腺癌的CAD商业上的成功，R2又开发了世界上第一个商业化CT肺癌自动检测CAD系统，获得FDA批准。到2000年代R2累计销售10亿美元，并整个公司被Hologic收购。R2可以说是CAD在商业上的成功实践。

由于R2的成功，世界范围出现了大大小小的CAD公司，主要是开发乳腺癌在钼靶、超声、核磁共振；肺癌在X线、CT； 前列腺癌在核磁共振上的CAD，或者是开发间接帮助医生的计算机应用，比如计算肿瘤的体积等。 现在CAD方面的公司有如iCAD、Parascript、Mirada Medical等。而在深度学习出现后，新兴起了一批医学影像人工智能(artificial intelligence，AI)创新型公司，在欧美有Qview Medical,ScreenPoint Medical,Thirona等。2016年谷歌旗下的DeepMind在英国进军医疗行业，开始利用人工智能去检查和分析眼底图像， 同一时期，国内的阿里、平安和腾讯等重量级大公司开始进入医疗影像领域，未来的竞争将日趋白热化。

保险补贴影响了CAD公司对算法的开发

在整个CAD产业界发展中出现了一个很特殊的现象，以乳腺癌计算机检测为例，从1994年到2002年，计算机的假阳性个数从每个X线图像10个左右快速下降到<1个。这段时间算法是不断提高的。但是，到了2004年，假阳性个数就不再下降了。于此同时，在2002年左右，美国医疗保险公司开始补贴对计算机CAD系统的使用。这意味者这些CAD公司很容易间接地从保险公司手里拿到收入，实现盈亏平衡。由于这些公司已有源源不断的收入，而提升传统的CAD算法又消耗大量的人力财力，因此CAD算法的提升有点停滞不前。从某种意义上说，整个工业界都在等待新的催化剂来促进行业的改变。

深度学习刺激了人工智能算法的开发

保险补贴后的10年，2012年以后，由于深度卷积神经网络的兴起、大量数据的累积和基于图像处理器(graphics processing unit，GPU)的计算能力大幅提高，深度学习在医疗图像上的研究空前高涨[2]，而一些CAD系统的性能已经接近或者超过放射科医生。如荷兰Nijmegen DIAG研究组的Bram van Ginneken教授(曾经在R2工作)成功应用深度神经网络带领开发了肺癌CAD，这套系统已经被荷兰飞利浦公司商业化。同时该组在2017年发表乳腺病理检测文章[3]引起广泛关注。值得注意的是由于使用深度神经网络的技术门槛降低，全世界都在大规模应用神经网络。但是深度神经网络目前应用最好的是解决简单任务，比如分类、识别、切割等，关于综合性的诊断、还是需要具有领域知识的专家来参与。另外，需要指出的是卷积神经网络不是最近发明的，之前提到的R2公司成立者之一Wei Zhang，在上个世纪90年代就开发了Shift-Invariant神经网络[4]算法并被认为是和LeCun Yann同时期独立开发的最早的深度学习原型之一。因此可以说华人对早期深度学习的发展是有启发性贡献的。只不过在20年前，基于当时计算机计算能力的限制，卷积神经网络没有得到广泛应用。

人工智能在介入式医疗(手术机器人)的应用

人工智能除了对医学影像的分析，介入式的手术(手术机器人)也是其中一个重要的应用场景，它包括对专家医生手术经验和技巧的学习， 手术机器人的技术分解和分析，手术流程的分析与学习以及在智能手术机器人自身的开发和应用。最近几年，人工智能在介入式医疗方面也越来越受到关注。事实上，计算机辅助以及自动化辅助介入式医疗也并不是一个新兴的概念，从手术机器人诞生的初期开始，比如早期的手术机器人，Unimation Puma 200、ROBODOC、MINERVA和Cyberknife，自动化技术就已经被大量的使用。但是相比于传统的工业机器人，介入式手术机器人有着应用场景上的特殊性：人体的组织并不像工业产品一样方便操作，因其复杂的操作环境，柔软易变性的特性，以往的手术机器人非常依赖于对环境的感知(视觉伺服)，以及对组织的物理建模。然而，复杂环境下的实时感知往往是比较困难和局限的，比如说应用视觉伺服能较好的解决手术路径的问题，但它并不能很好的控制机械和组织交互的力。而且物理建模依赖于模型的参数，而这些参数的确定往往比较费时和困难。与此相对的，人工智能的数据驱动方式能够直接从感知的数据中学习，它能避免非常复杂的物理和生物力学的建模并且有很好的适用性。

德国人工智能研究中心(DFKI)的研究人员根据应用的场景，对人工智能在介入式医疗的应用分为了“智能辅助医疗”和“智能手术机器人”两方面，并且对目前这两方面的进展做了调查[5]。

在“智能辅助医疗”方面，研究者们针对手术辅助在3个方面尝试了使用人工智能：①学习专家的手术技术和知识；②分解和分析手术机器人的技巧；③分析手术流程。临床手术最关键的莫过于专家医生宝贵的手术经验和手术技巧。因此模仿学习作为监督学习的一种形式被广泛应用于学习模仿专家技巧上。它通过观察专家的手术动作的切换，提取观察到的专家的动作信息，从而学习和提升自身的动作模型和技巧。除此之外，隐形马可夫模型，神经网络和模糊网络等技术也被应用在了学习手术技巧上面。手术技术的分析和评估无论对于医生临床手术还是医疗机器人来说都非常重要。对于医疗机器人来说，评价的指标通常在于手术时间，机器的速度以及任务复杂度等位置信息。对比传统由专家进行技术评估，人工智能通过学习多个专家评估方式和指标，以及通过机器人多个传感器获得的多维度的信息，能够有效的对手术技术进行分级和评估。比如Reiley等通过矢量量化(一种无监督学习)和隐形马可夫模型对达芬奇手术机器人的手术数据进行了分析和评估，能够有效分析初级、中级学员和专家的技术区别。对手术流程的分解和分析也非常关键。比如在手术导航过程中，只有当手术流程被分解成为相互关联的多个子任务，手术机器人才能对各个子任务进行建模和控制。目前在手术流程分解方面，应用较多的人工智能方法是对运动学数据进行基于隐形马可夫模型的建模。

“智能手术机器人”作为人工智能在医疗领域上重要的硬件载体，其目的是通过传感器获得多维度的信息，高效的处理信息并最终通过机器人实体辅助医生更好的实施诊断和手术。在手术机器人的发展过程中，欧洲国家起步非常早。世界上第一台骨科手术机器人就是由英国帝国理工的BRIAN DAVIES教授开发的，几乎同时期法国Edouard Herriot 医院开发了应用在前列腺手术中的HIFU手术机器人。然而由于缺乏统一的市场和公司支持，目前在欧洲并没有盈利的手术机器人公司。目前的手术机器人还是由欧盟支持的H2020(早前的FP7)项目，以及各国的政府主导的项目，比如德国的DFG项目为主。从2013年开始人工智能在手术机器人领域有了较大的增长。目前对于智能手术机器人的研究集中在了半自主和全自主机器人上，对此Moustris等[6]进行了非常详尽的调查和总结。早在2006年，德国慕尼黑大学和瑞士Dalle Molle人工智能研究所(IDSIA) 就使用了递归神经网络学习并使用手术机器人在模型上完成了心脏的缝合手术。卡尔斯鲁厄理工学院的Weede等提出了智能内镜导航方案，该方案通过学习之前内镜导航案例的运动轨迹，能够成功预测内镜的现行轨迹。他倡导发展能够长期预测的人工智能，以预计外科医生将在接下来的几分钟内做些什么，以便内镜可以始终被移动到适当的位置。近年来，欧洲国家对手术机器人的智能化非常重视，CASCADE智能心血管手术机器人项目就是在这一背景下产生的。该项目隶属于欧盟FP7框架， 由英国帝国理工、比利时鲁文大学和德国人工智能研究中心等几个研究机构参与合作。目的是为了减少现有基于实时X线透视操作的心血管手术的辐射，而发展基于自身传感器的高度自主化的心血管柔性机器人。 在该项目中科研人员尝试了包括增强学习、模仿学习、神经网络和动态高斯等多种方法，对人工智能在心血管机器人在手术的安全性、智能自主导航、学习专家技巧等多方面有了初步的探索。

人工智能在欧洲的进展

在欧洲，使用人工智能并不能获得医疗保险公司的补贴。因此人工智能公司想真要销售AI产品，真正获得收入和盈利，开发出的放射科AI产品就需要能真正地增强医疗流程，切实解决临床痛点和难点。这里增强医疗流程可以分成几个方式：第一个是替代医生，做医生可以做的事情；第二个是提升医生的工作效率；第三个是用计算机系统做医生做不到事情。

对于替代医生这一模式，通常会有一些争议，但是在特定的医疗体系和流程中，这是可能的。譬如在欧洲由于实行大规模的乳腺癌筛查，有些欧洲国家(如瑞典)采用双医生读片制，但是人类医生的资源是宝贵并有限的。这时，一个和平均放射科医生水平相当的AI系统，就有可能替代双医生读片模式中的其中一个医生。目前在欧洲，我们还没观察到有完全在临床上使用AI机器来替代医生读片的现象，但目前这是一个活跃的研究领域。从商业模式来讲，一些欧洲的人工智能厂商开发的一些产品接近了放射科医生的水平，有些产品被安排到第三世界国家开展相关应用。

第二个方式是提升医生工作效率，医生使用智能AI产品会节约临床时间， 譬如在Radboud医学中心，Jan van Zelst等连续做了关于三维乳腺超声的研究，发现在AI系统的帮助下，医生读片的时间最快可以减少30%。又譬如荷兰Bram van Ginneken教授开发的肺结节检测系统，只让医生去读AI系统展示的可疑区域，也可以节约读片时间。这里有个前提是在节约时间的同时，AI辅助读片的精度效果至少需要维持或者提高，但不能下降。

第三个方式是用AI系统做医生做不到事情，譬如手术导航、手术机器人，用手术机器人做前列腺穿刺、眼科血管手术等，又譬如用AI计算机算法来精确估算骨龄，精确估算乳腺X线片的放射剂量等。

未来发展

过去30年CAD和人工智能在医学领域的发展被市场、技术以及资本驱动，目前在人工智能研发投入上遥遥领先的是美国、中国和日本。欧洲各个国家的投入还比较落后，欧洲各国的市场又远小于美国和日本，同时欧洲国家对医疗的先进技术的产业化也不够重视，事实上一些新兴科技公司发展到成熟阶段后就往往被北美公司收购。因此欧洲在医疗AI方面的发展，还是应该往技术创新和创意上聚焦，同时加强产业化支持。AI 技术方面的创新应该不仅仅集中于深度学习，因为深度学习不足够解决AI所有问题，未来其中的一个技术方向是解决如何让AI像人类一样去轻松的自主学习。同时，积极探索AI的落地场景以及实际临床测试和使用，将是使用AI改变目前临床工作流程最重要的一步。相比较而言，中国拥有巨大的市场空间和实际需求，医疗AI的研究和发展需要遵循规律，务实前进。