功能化介孔二氧化硅纳米粒子在恶性肿瘤诊疗中的应用进展

余 艺, 万晨露, 廖玉霞, 贺震旦, 李 颖

深圳大学医学部药学院, 广东 深圳 518060

恶性肿瘤，即癌症，已发展成为世界性关注的疾病。尤其对于我国来说，随着人口增多、工业化及城镇化的快速推进，环境污染、食品安全、不良生活习惯等成为癌症的诱因[1]。由于恶性肿瘤是当今严重危害人类生命健康的主要疾病，已成为影响国家经济建设和社会发展的公共问题。因此，如何有效解决癌症这一棘手问题成为现阶段医药大健康领域的巨大挑战。目前，癌症的治疗途径主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗(简称化疗)。其中化疗是常见的治疗手段之一，但是化疗使用的许多抗癌药物的稳定性较差、生物利用度低，且易产生毒副作用、耐药性等问题，严重影响治疗效果[2]。而且，化疗药物特殊的给药途径——静脉注射，使抗癌药物在体内运输更易受到血液免疫系统的影响，从而降低药效甚至对机体造成损害[3]。综上所述，如何有效地改善癌症诊疗所面临的问题成为了研究热点，而纳米技术的发展为解决这一问题带来了新思路。

近年来，纳米技术日趋成熟，且在医药大健康领域的应用日益广泛。自20世纪90年代，美国埃克森美孚公司第1次合成介孔二氧化硅MCM-41以来，介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)逐渐受到广泛关注，相继开发出SBA-15(Santa Barbara amorphous 15，SBA-15)分子筛、大孔笼状介孔分子筛(Fudan University，FDU)等新型MSNs[4]。MSNs相比于传统载体，具有更为优异的物理化学性质：①具有有序介孔结构及高比表面积，有利于提高装载量；②具有良好的生物相容性，可更有效地作用于靶部位，从而提高载体药物对生物膜的透过性及生物利用度；③表面富含羟基，易被修饰，从而可提高靶向性，实现载体药物的可控释放和耐药性逆转等。此外，已有研究表明MSNs无生理毒性，主要经肾脏排泄[1]；而且经体内降解实验证实，未经修饰改造的MSNs生物降解速度较快，但修饰改造后，其降解速度减慢，半衰期可达8 h[5]，甚至是10 h[6]。正是由于MSNs具有这些优异的性质，愈来愈多的研究致力于将MSNs载药系统用于解决目前临床上癌症诊疗中所遇到的问题。本文将对修饰后的MSNs在癌症诊疗中的应用进展进行综述，以期为恶性肿瘤诊疗提供思路与参考，有助于解决目前临床上恶性肿瘤诊疗所面临的问题，从而使其得到更为有效的控制和治疗。

1 MSNs探针及其应用

MSNs探针的制备是利用MSNs结构易于修饰这一优势，将其改造成探针，从而实现对恶性肿瘤的检测与诊断。MSNs探针能够实时、直观地检测到恶性肿瘤在体内的发生、发展以及转移，还可用于监测药物在生物体内的释放情况、评价治疗效果，为恶性肿瘤的治疗提供参考依据。

1.1 MSNs成像探针

将造影剂、荧光剂结合到MSNs上，赋予其成像功能，使其可以较为精确、灵敏的探测到肿瘤，从而提高肿瘤疾病检出率。如将荧光剂与MSNs结合，不仅可以利用修饰后的MSNs探测疾病，还可实时跟踪MSNs载体在体内运输的动态及释放情况。He等[7]将罗丹明B与SBA-15型MSNs结合，制备的新型载体可使肝纤维化的治疗取得更好的效果。而将造影剂与MSNs结合，能够使肿瘤在体内的发生及发展过程动态地呈现出来，更利于肿瘤的检出。Huang等[8]将近红外荧光基团两性离子(ZW800)、放射性核素(64Cu)、造影剂(Gd3+)包埋在MSNs中，制成MSNs成像探针，该探针具有近红外成像(near infrared imaging，NIRI)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)的功能，并且该MSNs探针具有的半衰期长和稳定性高的特点，使其对小鼠乳腺癌细胞4T1肿瘤模型的跟踪监测可维持长达3周的时间，更利于肿瘤转移的研究。MSNs成像探针具有无创性、成像性、直观性和实时性的优点，也正因如此，可使肿瘤在体内发生、发展以及转移的动态过程得到实时的可视检测，从而在满足肿瘤诊断需求的同时[1]，也为后续的精确治疗奠定了基础。

1.2 MSNs特异探针

由于肿瘤细胞表面或其新生血管表面存在许多特异表达甚至过度表达的受体，如细胞膜糖蛋白(glycoprotein)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、叶酸受体(folate receptor，FR)等[2]，可以利用经特异性修饰的MSNs探针检测上述受体，进而检出并定位肿瘤。Mi等[9]将抗癌药物曲妥珠单抗修饰到具有磁性的MSNs上，这一具有高灵敏度的新型探针可检测到高度表达人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的肿瘤细胞，还可对其进行分离。高斌等[10]采用SiO2作为外壳，联合用种子生长法制备的金纳米棒制备金属纳米棒/二氧化硅材料(GNRs@SiO2)，再与叶酸(folic acid，FA)偶联得到GNRs@SiO2-FA，实验结果表明，该叶酸偶联纳米棒具有较强的靶向作用，并具有抑制肝癌细胞增殖的作用。

对于MSNs探针研究的不断深入使其应用日趋广泛，同时也促进了其在肿瘤诊疗中的发展。MSNs探针不仅能为肿瘤的诊断提供实时、直观的依据，而且能在治疗过程中检测治疗效果，这也使得肿瘤的诊疗更具全面性。

2 MSNs靶向给药系统及其应用

靶向给药系统，即可控释药，能将药物运送到靶部位后再释放并发挥其疗效。这样既可使药物集中作用于病变部位，减少其他正常组织受到的影响，从而降低毒副作用；又可使药物到达靶部位再释放，减少药物的损耗，从而提高药效。MSNs靶向给药系统主要有2种运输模式，一种是主动运输，另一种则是被动运输。前者是由于MSNs表面富含易于修饰的羟基，而肿瘤细胞表面具有一些特异性受体，可通过在MSNs表面连接特异性分子使其具有靶向作用。一般在MSNs外壳上连接的特异性分子有单克隆抗体、叶酸、糖蛋白、核酸、多肽等[4]，如大部分肿瘤细胞表面表达叶酸受体，因此在MSNs外壳上连接叶酸可使MSNs药物靶向到肿瘤部位。而后者则是通过产生高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)，使药物在肿瘤组织中蓄积、滞留来发挥作用[4]。具体而言，由于肿瘤病变部位具有大量的异型血管，并且缺乏淋巴引流，从而产生EPR效应，这一特殊环境使得粒径在100～130 nm的颗粒可在肿瘤部位蓄积[11]，即MSNs药物可渗透进入病变部位并在其中聚积，以实现被动靶向给药。

理想的药物可控释放系统应具备2个条件：在到达肿瘤靶部位前应尽量将药物释放量降到最低；在到达靶部位时能够快速且大量地释放药物[3]。对MSNs进行修饰后，装载抗肿瘤药物的纳米粒子可以在体内主动运输到靶部位，再通过孔道开启或化学键断裂等方式来释放药物。MSNs具有有序的介孔结构且表面易于修饰，这有利于其装载药物、提高稳定性，以确保药物在到达靶部位前仅少量释放甚至无释放。并且，功能化后的MSNs是可控的，只有当受到某些特定刺激时才会释放药物。下面将主要根据修饰后功能化的介孔二氧化硅纳米粒子的主动运输机制，分类总结其在抗肿瘤药物可控释放中的应用。

2.1 单一刺激响应性可控释药

通过对MSNs进行修饰，使其对特定刺激产生响应，从而达到药物可控释放的目的。刺激响应的类型可分为内部响应和外部响应[2]。内部响应包括化学响应、生物响应，即针对细胞内部特定条件实现释药，如pH响应、氧化还原响应、酶响应等；而外部响应通常为物理响应，即在细胞外通过物理刺激实现释药，常用的物理刺激有光、热、磁等。

2.1.1pH刺激响应性释药 人体正常组织与肿瘤组织的pH之间存在差异，一般来说，正常组织的pH呈中性，而肿瘤组织的pH大多呈弱酸性[2]。值得注意的是，正常组织中溶酶体的pH低于5.5，这虽与肿瘤细胞中溶酶体的pH差异不大，但是，癌症病情的发展与肿瘤细胞的自噬有关，自噬可以起到细胞自我清理和物质循环利用的作用，而溶酶体在自噬过程中发挥重要作用。相关研究表明，溶酶体可以调控肿瘤细胞的营养利用和能量平衡，进而维持肿瘤细胞的代谢平衡，这使得其pH梯度恶化[12]。而正是上述的pH差异为设计pH敏感抗肿瘤药物提供了思路及理论基础。何晓晓等[13]将聚腺嘌呤链共价修饰到二氧化硅纳米颗粒上后与甲氧檗因结合，构建了甲氧檗因载药体系。通过实验证明，当pH<6时，甲氧檗因会由于结合力减弱而被释放出来，从而实现pH控释药物。Popat等[14]将二氧化硅纳米粒子与壳聚糖通过氨基磷酸基团共价键结合，形成高效正电壳聚糖聚合物。该载体与布洛芬结合后，可通过调节pH来控制药物的释放。实验表明，在碱性条件下，壳聚糖形成凝胶状结构，不溶于水，可防止布洛芬释放；而当pH=5时，此时的pH低于壳聚糖等电点(pI=6.3)，壳聚糖由于其表面存在的聚阳离子的作用而快速溶解，从而释放布洛芬。邵敬伟等[15]发明的二氧化硅-壳聚糖-叶酸纳米材料能在酸性条件下大量释放叶酸，对高度表达叶酸受体的肿瘤细胞有特异靶向作用。

2.1.2氧化还原刺激响应性释药 谷胱甘肽(glutathione，GSH)是人体中含量最多的还原性物质，并且它在肿瘤组织中的含量远远高于正常组织和血液。因此，可以利用GSH敏感MSNs载药系统将抗癌药物运送到肿瘤组织中[16]。经修饰，在MSNs上连接的二硫键可以与肿瘤细胞内的GSH发生氧化还原反应，从而实现控释药物[2]。唐倩倩等[17]用二硫键修饰了巯丙基功能化的介孔二氧化硅微球，以异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate，FITC)荧光标记其与GSH的反应情况，经实验得出，二硫键修饰的介孔二氧化硅微球载体可以实现对FITC的控制释放并达到缓释的效果。Wang等[18]利用可生物降解的二硫键将聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)与介孔二氧化硅纳米粒子结合，在该系统中，聚乙二醇链可以将药物封闭在介孔二氧化硅纳米粒子的孔中，当加入GSH后，随着二硫键的降解，聚乙二醇失去作用，药物得以释放，从而达到控释的效果。Xiao等[19]开发出响应氧化还原反应的介孔二氧化硅纳米粒子(RRMSN)，即用二硫键将一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)短肽的两亲性肽与二氧化硅纳米粒子结合。通过体外药物释放曲线可知，抗癌药物几乎被截留在RRMSN中，但是随着谷胱甘肽浓度的增加，药物迅速释放，从而起到控释的作用。

2.1.3酶刺激响应性释药 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)在多种肿瘤细胞中过度表达，并且其与肿瘤的入侵和转移有关。这类蛋白酶可以水解切割肽链或氨基酸之间连接的酰胺键。因此，可以利用MMP的水解作用来达到控释的目的，从而诱导肿瘤细胞的凋亡[4]。Liu等[20]在介孔二氧化硅表面修饰聚精氨酸和金属蛋白酶-2(MMP-2)，再以苯硼酸(phenylboronic acid，PBA)和人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)作为表面封闭剂来截留药物。该载药系统与抗肿瘤药物结合后，经体外实验证明可有效诱导体外细胞凋亡；同时，体内实验证明该系统能有效抑制肿瘤细胞的生长且毒副作用较小。Mondragón等[21]将ε-L-聚赖氨酸锚定在MCM-41表面上，该系统可在MMP的作用下发生酰胺键水解反应从而释放药物。该实验通过将多聚赖氨酸(ε-Lysine，ε-Lys)修饰的介孔二氧化硅纳米粒子与喜树碱(camptothecin，CPT)结合成CPT-rLys-S1和CPT-tLys-S1，并对其进行细胞摄取与细胞死亡诱导的研究，从而验证了该功能化纳米粒子在肿瘤治疗中的潜在效用。Chen等[11]通过一种简便的方法合成了透明质酸共轭修饰二氧化硅纳米粒子，并将其用于靶向酶响应性递药系统，在该系统中，透明质酸既可特异性识别分化抗原簇44(cluster of differentiation 44，CD44)，又具有控释药物的作用。

2.1.4光刺激响应性释药 光刺激响应性释药的原理主要是将具有遇光会改性或异构化的化学结构的分子修饰到MSNs上，使其在特定光照下发生结构改变或化学键断裂而实现释药[22]。这类分子主要有烯烃类、螺吡喃(spiropyrane，SP)、偶氮苯、香豆素类等[2]。Xing等[23]将含有SP的两亲性共聚物PRMS作为分子帽修饰结合到二氧化硅纳米粒子表面，从而阻挡药物的释放；而在紫外线(λ=365 nm)的照射下，SP转变为亲水性的开环分子部花青(merocyanine，MC)，从而使PRMS脱离MSNs，以实现药物释放。Guardado-Alvarez等[24]将具有耐光性的香豆素类分子修饰到介孔二氧化硅纳米粒子表面，然后将体积较大的β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)与香豆素类分子共价结合，起到封闭作用，防止药物释放；而在紫外光(λ=376 nm)或近红外双光子(λ=800 nm)的照射下，香豆素类分子的骨架被割开，释放出β-CD分子及药物。

2.1.5磁刺激响应性释药 磁具有较强的穿透力，并且磁性纳米材料不仅可以起到靶向作用，在一定的交流磁场下超顺磁结构还可产生热量，从而有利于载药系统的药物释放。相关研究表明[2]，磁响应与MSNs载体有2种结合方式：以介孔二氧化硅纳米粒子为外壳包裹Fe3O4；或是将Fe3O4吸附到MSNs上。汪文媚等[25]制备了温度和pH双重响应的核壳结构磁性荧光介孔二氧化硅纳米粒子，并且通过四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法证明了该粒子具有较强的靶向性，且对细胞的毒性明显增大(P<0.01)。Thomas等[26]用锌掺杂氧化铁纳米晶体，其内部为经准轮烷修饰的MSNs，在交流磁场的作用下，纳米晶体内部局部发热，从而使分子机械分解释放出药物。该实验通过利用该纳米晶体载阿霉素颗粒作用于乳腺癌细胞，并将其置于交流磁场下，乳腺癌细胞死亡，从而证实其可在交流磁场的作用下释放药物。

2.2 联合刺激响应性可控释药

单一刺激响应现已无法满足科研需求，而越来越多的科研探究集中于利用多重刺激响应进行控释。联合刺激响应有利于将各种优势如控释、提高生物利用度等集中起来，从而提高治疗的效果与质量。汪文媚等[25]制备的Fe3O4@SiO2(F)@mSiO2(P)@P(NIPAM-co-AA)纳米粒子，就是温度与pH双重响应的介孔材料，在双重刺激下增加了其靶向作用及控释效果，实现了化疗和光动力治疗的协同作用。Li等[27]设计了1种用于执行近红外(near infrared，NIR)光响应的远程控制药物释放行为的新型多功能纳米颗粒，与先前形成的Fe3O4-Au核-壳纳米粒子的球形形态不同，其具有多面体核和壳的异质结构。该纳米颗粒以截面八面体Fe3O4纳米颗粒为核心、金(Au)为壳层、多聚赖氨酸为介质层，将三八面体核-壳Fe3O4@Au纳米颗粒进一步用介孔二氧化硅壳覆盖，得到Fe3O4@Au@mSiO2，并且使用可键合的寡核苷酸作为介孔二氧化硅壳的阻塞剂。该新型多功能纳米颗粒利用NIR光和磁力的作用来远程触发药物释放。寡核苷酸门控的Fe3O4@Au@mSiO2作为药物的控释载体，具有磁靶向性，可用于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)诊断和组合治疗。利用该纳米颗粒通过磁导引和远程近红外光控制对肿瘤进行联合治疗，实验证明疗效显著。Liu等[28]使用Cu60-xSe@mSiO60-PEG核-壳纳米粒子来实现pH和NIR光双响应。由于Cu60-xSe@mSiO60-PEG不仅对NIR光具有较强的吸收能力，而且还表现出良好的光热效应和生物相容性。利用介孔二氧化硅壳作为负载抗癌药物阿霉素(doxorubicin，DOX)的载体，DOX从Cu60-xSe@mSiO60-PEG核-壳纳米颗粒中的释放可以通过环境条件(pH 5.7～6.8)和NIR光触发，进而产生杀死癌细胞的协同作用。更为重要的是，通过NIR辐射驱动的光热治疗和化疗的联合疗法显著提高了治疗的安全性，并显示出比单独治疗更好的疗效。

3 展望

由于肿瘤的类型、发展阶段及个体差异等原因，单一靶向给药系统往往难以满足临床治疗的需求，开发靶向性强、载药量大、毒副作用小的多功能化复合靶向给药系统成为新的研究方向。鉴于介孔二氧化硅纳米粒子具有的独特物理化学性质，其在抗肿瘤药物靶向给药系统中具有较好的应用前景及优势。本文主要从以下3点进行了论述：①利用MSNs易于修饰改造的特性将其制备成探针，为恶性肿瘤的诊疗提供实时、直观、动态的依据；②利用修饰改性后功能化的介孔二氧化硅纳米粒子配合刺激响应性可控释药模式进行靶向给药；③多重刺激响应性可控释药已成为可能。但是，MSNs也仍需进一步的开发研究，如摸索具有更强特异性的靶点；研究不同的给药方式是否会对机体产生较大的影响及差异；更为全面的探究不同作用特性的MSNs。同时，目前相关研究尚停留在实验室阶段，缺乏肿瘤治疗的临床应用数据。然而，随着研究的不断深入，上述问题将逐步得到解决，从而使MSNs载药系统在恶性肿瘤等疾病的诊疗过程中发挥价值和作用。

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