感染性胰腺坏死的外科治疗与耐碳青霉烯肠杆菌感染情况分析

林嘉晏，申鼎成，黄耿文，曹昕彤，宁彩虹，周书毅，纪连栋，魏伟，刘志勇

（中南大学湘雅医院 1. 胰胆外科 2. 重症医学科，湖南 长沙 410008）

胰腺坏死积液继发感染是目前急性胰腺炎的主要死因[1-2]。碳青霉烯类抗生素曾被认为是治疗感染性胰腺坏死（infected pancreatic necrosis，IPN）的首选抗生素之一。但近年来，耐碳青霉烯肠杆菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）在全球流行，给危重症感染的治疗带来极大挑战[3-7]。且有研究[8-10]报道，CRE感染与危重症预后密切相关。但目前关于CRE感染的IPN的报道不多见。本文回顾性分析2010年1月—2017年9月间中南大学湘雅医院胰胆外科收治的118例IPN病例，重点对CRE感染的IPN病例进行研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2010年1月—2017年9月间中南大学湘雅医院胰胆外科收治的118例IPN病例，全组男80例（67.8%），女38例（32.2%）；平均年龄46.5岁，均有明确的病原微生物培养及药敏结果。IPN的诊断标准参考中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的急性胰腺炎诊治指南（2014）[11]。CRE的定义是指对多利培南、美洛培南及亚胺培南耐药，同时，对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶产生抵抗的肠杆菌属[12]。按照2012年Atlanta修订标准[13]，118例中重症76例（64.4%），中度重症42例（35.6%）；病因包括胆源性50例（42.4%），高脂血症性44例（37.2%），酒精性6例（5.1%），其他原因18例（15.3%）。

1.2 治疗方法

1.2.1 基本治疗原则 所有患者均按照中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的急性胰腺炎诊治指南（2014）[11]进行规范化诊治，主要治疗措施包括早期积极的液体复苏、以肠内营养为主的营养支持方案和器官功能支持、根据引流液培养结果合理选用抗生素等[14-15]。

1.2.2 外科治疗策略 对于抗生素治疗后脓毒症仍难以控制的患者，积极地进行外科干预。干预的策略首选升阶梯模式（step-up approach）[1]，包括首先采用B超或CT引导下的经皮穿刺置管引流（percutaneous catheter drainage，PCD）[16-17]， 必要时升阶梯采用微创入路的腹膜后胰腺坏死组织清除术（minimal access retroperitoneal pancreatic necrosectomy，MARPN）[18]或开腹胰腺坏死组织清除术（open pancreatic necrosectomy，OPN）[19]等。引流液常规送普通培养、厌氧培养和真菌培养。对于无法通过PCD引流、合并严重并发症如肠瘘[20]、大出血[21]等或者外院已行OPN的患者，采用降阶梯策略（step-down approach）[19]，即先行OPN再降阶梯行MARPN或PCD。

1.3 统计学处理

计量资料的比较采用独立资料t检验，计数资料的比较采用χ2检验。数据采用均数±标准差（±s）或例数（百分数）[n（%）]表示，均采用SPSS 22.0统计软件分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 IPN患者的外科干预情况与结果

图1 IPN死亡病例年代分布Figure 1 Time distributions of death cases of IPN

2.2 IPN中CRE感染情况

118例病例中，胰周引流液培养结果中CRE阳性31例（26.3%）。其中，7例单纯CRE感染（22.6%，7/31），24例CRE混合其它病原菌感染（77.4%，24/31）（图2）。本组CRE主要包括肺炎克雷伯菌CRE（30例次），弗氏枸橼酸杆菌CRE（2例次），阴沟肠杆菌CRE（2例次），大肠埃希菌C R E（1例次），阿氏肠杆菌C R E（1例次）。非C R E感染的I P N病例共8 7例（73.7%，87/118）。

分析CRE病例年代分布发现，近年来CRE的占比呈逐年升高的趋势，2014—2017年间的患者比例明显高于2010—2013年间患者的比例（图3）。

全组118例IPN患者外科干预总次数为328次，平均2.77次/例，病死率20.3%（24/118）。其中采取升阶梯策略96例，病死率18.7%（18/96），降阶梯策略1 9例，病死率3 1.6%（6/1 9）。3例未采用外科治疗，均为非C R E感染患者，均治愈出院。118例IPN患者中43例合并血流感染（36.4%），出现血流感染的患者的病死率为39.5%（17/43），明显高于非血流感染患者（9.0%，7/75）（P＜0.001）。

分析IPN死亡病例年代分布发现，近年来IPN的病死率呈逐年下降的趋势，由2010—2011年间的29.4%下降至2016—2017年间的15.0%（图1）。

图2 31例CRE感染的IPN患者的病原菌构成Figure 2 Constitution of pathogenic bacteria in the 31 IPN patients with CRE infection

图3 CRE感染病例的年代分布Figure 3 Time distributions of cases with CRE

2.3 CRE感染对IPN结局的影响

31例CRE感染的IPN患者外科干预总次数为100次，平均3.22次/例，病死率32.3%（10/31）。采用升阶梯治疗策略的CRE感染者27例，病死率33.3%（9/27）；采用降阶梯治疗的CRE感染患者4例，病死率25.0%（1/4）。

与非CRE感染者比较，CRE感染者急性胰腺炎严重程度分级增高、病死率升高、ICU住院时间延长（均P＜0.05）。主要并发症（肠瘘、胰瘘、出血）发生率、总外科干预次数、PCD次数、MARPN次数、OPN次数无统计学差异（均P＞0.05）（表1）。

表1 CRE感染与非CRE感染的IPN病例资料比较Table 1 Comparison of the clinical data between IPN patients with CRE infection and non-CRE infection

3 讨 论

由于重症医学水平的进步，越来越多的急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者得以度过急性期进入感染期。因此，感染已成为SAP患者的主要死因[2]。然而，由于广谱抗生素的滥用及抗生素的选择性压力，细菌耐药已成为一个突出的治疗难题[3-7]。既往，碳青霉烯类抗生素被认为是治疗IPN的首选抗生素。但近年来，CRE的出现及流行使得细菌耐药的形式变得愈发严峻。研究[8-10]表明，CRE感染与危重症的病死率密切相关。

本组研究显示，CRE已成为IPN病例的主流病原菌，占比达26.3%，且近年来仍呈上升趋势，近两年占比高达35.8%，故其危害及影响应引起高度重视。本组研究还表明，CRE感染常见于SAP及ICU住院时间较长的患者，而且CRE的感染明显增加IPN的病死率，根据笔者的经验，CRE感染具有以下临床特点：发病迅猛，常引起生命体征的剧烈变化，休克严重，病情变化快，常出现神志异常或障碍，普通抗生素治疗效果不佳，病程迁延时间较长，且可能并发迁徙性脓肿。因此，对于具有上述临床特点的IPN患者，应想到CRE感染可能，尽早留取样本送培养和药敏。同时，可以考虑经验性使用敏感抗生素，如替加环素等控制感染。当然，感染源的控制才是最重要的治疗措施。目前，包括PCD、MARPN等在内的各种微创技术已成为治疗IPN的主流方法[15-18]，尤其对于危重型急性胰腺炎（critical acute pancreatitis，C A P）[22-24]，更是能够进一步降低患者的病死率。

对于上述微创技术无法控制感染源、或不适合微创手术或出现严重并发症如大出血、肠瘘等，传统开放的胰腺坏死清除术仍是治疗的选择。

此外，针对CRE感染，预防与管理也是至关重要的。医护人员应严格执行手卫生和接触隔离，避免交叉感染和CRE传播。有效的预防措施是减少CRE感染的关键[25]。

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