中国中药与日本汉方药发展状况比较

2018-03-29陈彬彬陈瑶

中西医结合心血管病电子杂志 2017年35期

陈彬彬陈瑶

【摘要】日本汉方药主要出自《伤寒论》《金匮要略》等中国经典医药学名著，自上世纪70年代起，仅30余年时间超越中国成为国际认可的权威代表。通过数据分析、对比中日两国中药和汉方药发展历程。得知日本在生藥来源、科研投入、质量控制和专利保护等方面的努力和重视远超过中国。中药要赶超汉方药发展，必须内外下功夫，对外加强国内国际的认可度，对内严控来源和品控，改变以中低端、粗加工为主的产品结构，并参考日本汉方药成功经验，尽快同国际药物注册接轨。

【关键词】中药；汉方药；中日对比；专利；中药国际化

【中图分类号】R288 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.35..02

1 中药与汉方药发展概况

中国医药学已有数千年的历史，东汉时期出现了最早的药学专著《神农本草经》，以及最早的方剂学说《伤寒杂病论》，对后世药物学与药理学的发展产生深刻的影响。至魏晋南北朝时期出现中国第一部关于药物炮炙的专著《炮炙论》，到隋唐时期中药药水平高度发展，出现第一部官修药典《新修本草》，至明代李时珍《本草纲目》集中国16世纪以前药学之大成。近年来，随着中国经济的高速发展，在国家政策的支持下中国传统医药行业也逐渐复苏，2015年中国中药工业总产值7866亿元，中医药已经传播到183个国家和地区[1]。例如，中国与俄罗斯在传统医药领域密切合作，俄罗斯已逐步建立起相对完善的中医药临床体系，目前在俄罗斯国立医学机构中已有近1500个传统医学病床；与此同时，中药在欧盟各国的出口额大幅增长，地奥制药集团有限公司生产的地奥心血康胶囊在荷兰注册成功；85%的德国人认为天然植物药安全有效，58%的德国人服用天然植物药物[2][3]。

尽管中国传统医药产业取得了一定的成就，但是其国际化道路仍然漫长。目前国际中成药市场份额中国仅占5%，而从中国大批量进口粗加工中药原料的日本、韩国、美国等地的企业却垄断了国际中药市场90%的份额[4]。俄罗斯虽然对中药的接受程度较高，但由于其本地草药资源丰富，苏联在解体前就已对超过3000多种植物药做了化学成分分析，所使用的植物药多为自产，中国产中药的认可程度并不高；德国虽为欧盟进口中药材最多的国家，但在欧盟作为药品注册成功且准许进入市场的至今为止也仅有两例。美国FDA是现当代国际公信力最强，也是食品、药品注册要求最为严格的机构，FDA注册是食品药品准许进入美国市场销售的重要条件之一。然而至今为止中国中药仍然没有一例在美国注册上市成功，美国FDA批准注册的植物药至今也只有2例，但值得一提的是，在2016年12月23日，天士力制药集团股份有限公司发布公告，复方丹参滴丸完成FDA三期临床试验，对于中药进入美国市场又近了一步。

而日本汉方药则是在汉方理论指导下应用的药物，并在发展过程中形成了独自的体系，是由数种生药组合而成，各药分量遵古方所载，且已沿用数百乃至两千余年的传统方剂。近年来日本汉方药飞速发展，在国际上获得广泛认可，汉方药国际销售份额占到全世界汉方制剂的80%左右[5]。

日本江户时代（1603～1868年）是日本中药学最为繁荣的时期，一方面随着中药学的不断传入，李时珍的《本草纲目》等药学著作在日本备受重视，多次被再版、释、补注，在日本掀起了“本草热”；另一方面随着17世纪日本版《仲景全书》《宋版伤寒论》的首次刊行，日本对汉方制剂表示出极大的热情和重视[6]。到明治时期，日本闭关锁国的封建格局被打破，进入资本主义时代，大量吸收西方文化、技术，导致传统医药学发展受到极大阻碍。但随着西药的推广，也逐渐暴露出毒副作用、面对癌症等重症药效有限等问题，使得日本开始重新审视曾被一度排斥的传统汉方制剂。1974年，日本颁布《一般用汉方制剂承认基准》，包含汉方210个，后经过多次增补修订，现有处方量263个，并有200多种汉方药被纳入到日本医疗保险。这些汉方药处方主要出自《伤寒论》、《金匮要略》、《和剂局方》、《万病回春》、《外台秘要方》、《千金方》等，同时参考日本的《经验汉方处方分量集》、《汉方诊疗的实际》、《汉方诊疗医典》、《汉方医学》等汉方医学书籍中的成分分量、用法用量以及功效等[7]。进入二十一世纪，汉方医学在日本迎来了复兴，日本汉方药局以及汉方制剂生产厂家如雨后春笋般在这30年间不断涌现，例如津村株式会社、钟纺株式会社、第一制药三共株式会社等现已成为国际知名的大型汉方制剂生产企业。汉方药销量以每年15%的速度激增，1992年达最高水平（1848亿日元）。日本在中国六神丸基础上研制出的救心丹，年出口额在1亿美元；经他们研究证实对治疗肝炎、保护肝细胞有显著疗效的小柴胡汤，已经获得美国FDA临床实施许可证，年出口额达1.2亿美元[8]。

2 从中日对比看日本汉方药得以快速发展的原因

2.1 重视生药原料的来源

日本地处亚洲最东端，由北至南由数以千计岛屿构成，呈狭长分布，四面环海，可利用耕地面积小，植物药种植区域有限，地价成本昂贵，根据日本药品联合会1994年统计数据，日本国内常用的222种生药原料中有75%需长期从中国等周边国家进口[9]。尽管如此，日本仍然严格控制生药质量，从其基源、性状、有效成分含量、有无重金属及农药残留等方面对药材进行一一检测，以确保其质量以及疗效。近年来，厚生省制定了生药资源调查研究计划，开始重视国内生药资源的开发与栽培。主要通过以下几种方式来确保生药的质量：①日本制药企业不断改进植物药栽培技术，例如日本津村株式会社于1995年就推出了一项专利“一项由萃取完后的药材残渣所制成的堆肥”——Tsumuland[10]，能够兼顾环保并有效改善土壤土质，并且将现代农业种植技术运用到植物药栽培中，田间操作使用小型机械精耕细作，监测追踪药材有效成分，尽量不使用化肥和农药等；②采用药用植物栽培合同制，药厂与产地直接合作，能最为直接的监控到药材生长各阶段以确保药材质量，且能避免药农盲目种植，实现有针对性的选育药材优良品种；③政府大力扶持栽培难度较大的品种，1994年～2000年期间，厚生省资助的汉方药研究项目中药用资源的栽培和管理技术研究项目就占到了50%。

中国现有的中药种类繁多，共计12772种，种植面积1926万亩，年产值已达35亿元[11]。与日本相比，在药用植物资源方面无论是品种数量、种植面积，还是产出数量都具有绝对优势。然而，由于中国中药资源消耗量大但是利用率低，一些名贵野生药材资源几近枯竭，药材种植、采收、炮炙等工序中的人工规范化管理尚不完善，加之近年来由于中国工业快速崛起而导致部分中药产地土壤、水源污染，致使产出药材存在农药残留、重金属等污染物超标等情况，给中药国际化发展带来了极大的阻碍。

2.2 科研投入高

日本汉方药得以快速发展的原因之一则是日本制药企业以及日本政府十分注重药物的开发与研究。日本大部分大型制药企业均有自己的研究所，例如津村株式会社的“中央研究所”就位于其茨城工厂内，有利于研发、生产信息直接交流。

如表1所示，日本从事科学技术研究的人才有60%在企业当中从事科研活动，而中国企业中科技人员只占全国科技人员总数的3.25%。在国家对科研的经费投入上，日本对企业科研的经费投入占到了科研总经费的80%，而中国对企业的科研投入为科研总经费的23%。除政府的大力支持外，日本企业本身对于科研的投入額度也十分巨大，例如津村株式会社每年都会将大量的资金投入到企业的研发项目中，2004～2006每年的研发支出为4856～5400百万日元，占到了当年营收总额的6.0%左右。

在中国，一方面由于制药行业本身具有高科技、高投入、高风险等特点，由表1可知，国家、企业的在中药科研经费投入方面相较日本明显不足；另一方面，科学研究和技术开发的主体是科研机构和高等院校。由于条件有限，医药企业发展科技能力薄弱，而科研机构人员关注科研但成果转化率较低，造成产、研一定程度的脱节，使中药企业的技术水平和产品质量整体提升进程缓慢。

2.3 严格药品质量控制

随着日本工业科技的发展，日本汉方大型制药企业于20世纪末就基本完成了生产方式由手工向机械自动化的转型，并且为了保证汉方药物固来需要加水煎服的特点及维持原方有效成分不丧失，开发新的生产技术，采用新的生产工艺，例如减压低温浓缩、低温加工、软水抽提等[12]。目前日本的汉方药开发研制主要还是选择《一般用汉方制剂承认基准》中所纳入的处方进行，若研制处方为该承认基准之外的，则需要通过大量具体的药理、临床研究数据来加以验证。日本汉方制药企业在确保药品质量的同时也更加符合国际药品注册标准，为日本汉方药进入国际市场打好了良好的基础。

在中国，中药复方制剂申请注册时，首先需要考虑处方配伍是否符合中医理论，明确处方中各味药的君、臣、左、使，其后再根据这一分析进行后续质量标准研究，而东西方医药理论及用药观念上的差异性，直接导致西方发达国家对中医药持怀疑态度。而中国中医药长期在传统“经验医学”的指导下，普遍缺乏科学合理、确切权威的试验论证[13]。例如，定量测定作为中药/植物药/传统草药质量标准中的关键内容之一，FDA、EMA、SFDA都做了相应规定，而《中国药典》中大多数进行定量检测的药材、提取物以及制剂仅控制了量的下限，以“不得少于…”来表征[14]。注册要求与国际标准存在差异性是中国中药国际化的阻力之一，导致中药特别是复方制剂的药物质量乃至安全性在国际主流市场的认可度仍然较低。

2.4 专利保护战略

近年来，日本提出了“知识产权立国”[15]，将专利申请与保护提升到国家战略层面。日本汉方药专利保护措施主要有以下3个方面。第一，“专利网”战略，日本大部分知名企业会围绕基础性关键专利大量申请各具特色的改进专利、应用型专利等外围小专利，形成严密的专利网；第二，“创造性”的仿制战略，日本在1950～1980年间，共引进专利30006项，创造了200～3000亿美元的效益。新药的开发不仅难度大、耗时长、投入高，同时也具备一定的风险性，单纯的仿制又容易涉及侵权问题，于是日本药企就重点进行“1.5次开发”，即在已有的基础性专利的基础上进行改造、创新，开发出独具日本特色的新技术[16]；第三，“专利先行”战略，在日本国内注册相关专利的同时，也向海外提出相关专利申请，进入他国市场。平均每项日本专利申请进入1.8个其他国家，且58%的申请至少进入1个其他国家[17]。

由表2可以看出，中国2009～2014年6年间PCT专利申请量逐步增加，自2011年开始申请数量超过日本。一方面说明中国国际专利意识逐步增强，但另一方面，中国中药行业PCT专利申请中有中药复方占比超过一半以上。中药产品专利申请主题包括复方、有效部位（提取物）和有效单体（天然来源化合物），以上三者所代表的中药技术水平依次增强。如前文所述，复方药物由于东西方医药理念的差异等原因导致其在美国、欧盟等国家（地区）注册困难。

同时，中国与日本PCT专利申请主体大部分均为企业，日本企业占比更是高达85%。相比个人，企业在开发实验、科研资金等方面更具实力，且能过确保研究成果及时转化，从而实现该项专利成果价值的最大化。在中国，个人专利申请量占到了总申请数量的36%，高于科研机构申请量，以致于中国相较日本专利成果转化率并不高。而日本的专利技术平均实施率高达52%，远高于世界水平。

3 结语

中国与日本一衣带水，日本汉方药产业利用30余年的时间迅速发展起来，甚至在经历“小柴胡事件”后，其国际认可程度仍然不减，诸如津村株式会社等日本知名汉方药生产企业销售额年年增加，在国内公信力强，国际市场份额占比极高。反观中国，近年来传统医药产业也呈现出良好的发展态势，药品的销量、质量均有所提高，但是专利保护意识薄弱，国内对于中医药反对的声音仍在，在美国、欧盟等国家（地区）药品注册难，国际地位不高。中国中医药产业发展可借鉴日本的成功经验，结合本国国情，加强生药源品质控制，大力发展科学中药制剂科学研究，加强药品质量控制，建立全方位的专利保护战略，尽快同国际药物注册标准接轨，推动传统医药产业的国际化发展。

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