糖皮质激素调控胎儿宫内生长发育和出生体重的研究进展

陈书强，王珺，李博

(空军军医大学唐都医院妇产科生殖医学中心，西安 710038)

妊娠过程是将脆弱的胎儿置于母体体内，为其提供稳定的温度、湿度、有效的营养供给，从而尽量的减少外界环境的影响，最大程度保证生殖成功，这是生物界亿万年进化的结果。进一步，母体的激素架起了环境与胎儿的“桥梁”，柔性的协调着环境与胎儿的共存与共生。这其中，最重要的激素便是-糖皮质激素，糖皮质激素来源于肾上腺，会对外界压力尤其是急性、复杂疾病引起的严重应激反应产生自我平衡的适应性变化。而保证糖皮质激素在受到应激反应影响的目标组织中处于理想的剂量或生物活性，则被认为是维持细胞和器官稳定的关键因素，一旦糖皮质激素生物活性不足，便会导致严重的不良结局甚至死亡[1]。

在哺乳动物和人类妊娠过程中，糖皮质激素来源于母体系统，通过胎盘发挥作用，在胎儿的成熟、发育和存活过程中扮演了重要的角色[2]。但是，当母体暴露于不良的应激环境中或者糖皮质激素在子宫内过量表达时，会对胎儿的生长、发育和存活产生不良影响。在人体中，内源性的糖皮质激素主要以皮质醇的形式存在，当孕妇遇到缺氧、酒精摄入过量、营养不良、哮喘和焦虑等情况时，体内的糖皮质激素会显著上升。除此之外，在临床上，当遇到早产、系统性红斑狼疮以及妊娠巨吐等情况时，通常会使用合成的糖皮质激素进行治疗[3]。越来越多的研究显示，当母体持续暴露于糖皮质激素的环境中(无论是内源或者合成的激素)时，会影响胎儿的生长发育，导致胎儿宫内生长受限或者出生低体重，而且这种影响会一直持续到成年，在代谢性疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病方面具有较高的发病风险[4-6]。基于糖皮质激素在妊娠过程中的重要作用，本文将从糖皮质激素自身的调控表达，以及对胎儿生长发育的调控作用方面展开详细综述。

一、糖皮质激素在妊娠过程中的表达调控研究

在正常妊娠过程中，随着妊娠的进程，母体和胎儿的糖皮质激素均会逐步升高，据报道[7]，胎儿体内糖皮质激素的升高主要与HPA轴的激活密切相关，有利于临产前胎儿器官尤其是肺的成熟，从而为子宫外的生活做好准备。

除了肾上腺来源，糖皮质激素的水平在胎儿组织内主要受11β-羟基类固醇脱氢酶1型和2型的调控(11β-HSD1和11β-HSD2)[8]。有活性的糖皮质激素(在人类组织中是皮质醇，在啮齿类动物中是皮质醇酮)，可以被11β-HSD2氧化为非活性状态，从而降低细胞内的糖皮质激素水平，相反地，11β-HSD1可以使非活性状态的糖皮质激素重新变为活性状态[9]。这两种类型的酶，协调调控着糖皮质激素处于一种相对的稳态。在妊娠过程中，11β-HSD2在胎盘组织中高表达，扮演了胎盘屏障的作用，从而保护胎儿不受到过量糖皮质激素的影响。11β-HSD2在整个妊娠中期都是高表达，而在妊娠晚期则会显著的急剧下降，这种表达模式与糖皮质激素的变化正好相反，也更进一步印证了其对糖皮质激素的灭活作用[10]。

考虑到糖皮质激素可以调控整个基因组20%的基因表达，因此，其调控下游细胞反应和分子生物学事件必然受到多重机制的保障[11]。确实有文献报道，糖皮质激素结合球蛋白的浓度在母体与胎儿循环中的差异性分布，提示糖皮质激素的受体也许在调控中扮演了一定的角色[12]。糖皮质激素受体是核受体转录因子超家族的一员，它在多种细胞中都有表达。该受体有多种亚型，其亚型表达不仅依赖于糖皮质激素的亚型和剂量的反馈调节，而且还与组织特异性以及性别依赖的蛋白表达密切相关。除此之外，糖皮质激素结合蛋白的结合力也以组织特异性的方式差异性的表达，从而精细化的调控着糖皮质激素的活性[13]。总之，在妊娠过程中，糖皮质激素对胎儿的生长发育起到了重要的调控作用，而妊娠期糖皮质激素过度暴露所致的早产以及低出生体重等现象，必然是多种因素综合作用的结果。

二、糖皮质激素通过调控胎盘功能影响胎儿宫内生长发育和出生体重

糖皮质激素(GC)是由肾上腺皮质分泌的一种脂溶性类固醇激素。研究表明，生理剂量的糖皮质激素对母体和胎儿都起着极其重要的作用，不仅调控胎盘激素的合成和释放，还促进胎儿器官的成熟和分化，参与分娩的启动与维持[9]。但妊娠期胎儿暴露于过量糖皮质激素环境，则会导致新生儿出生体重降低[14-15]，个体成年后心血管疾病、糖尿病、肥胖等代谢疾病的风险显著增加[8，16]。流行病学调查发现，妊娠期接受糖皮质激素治疗会显著降低胎儿出生体重[9]。因此，糖皮质激素是胎儿宫内生长发育的“双刃剑”，而妊娠期高糖皮质激素暴露作为一种负性子宫内环境，是导致新生儿低出生体重及成年后代谢性疾病增加的重要诱因。

大量证据表明，胎儿宫内发育期间高浓度糖皮质激素暴露导致的胎儿出生体重降低，与胎盘血管生成水平降低及营养转运体表达水平下调相关[17-18]。研究发现，过量的糖皮质激素会抑制小鼠胎盘血管生成[18]。有综述报道，妊娠期过度暴露于糖皮质激素导致胎盘葡萄糖转运体GLUT1和GLUT3，A型及L型氨基酸转运体的表达水平及活性显著下调[16]。过量的糖皮质激素暴露可引起胎盘中AKT磷酸化水平下降，抑制mTOR磷酸化激活，导致VEGF，VEGFR、PLGF表达显著下调，胎盘血管生成水平下降[18]。通过胎盘超微结构研究分析发现：高浓度糖皮质激素致人胎盘屏障增厚，绒毛血管密度下降，血管形态明显异常，限制了营养物质的跨胎盘运输[19]。分子层面研究显示，过量糖皮质激素会导致人胎盘中抗血管生成因子sFlt-1表达上升，胎盘血管生成因子VEGF和胎盘生长因子PLGF表达下调[20]。而不同的动物模型研究同样发现：高浓度糖皮质激素还会导致牛胎盘的血管密度显著降低[20]；导致山羊胎盘血管数量减少且管腔狭窄，血管生成严重受损[21]；导致小鼠胎盘血管生成异常，且胎盘葡萄糖转运体(GLUT3)和氨基酸转运体(SNAT2和SNAT4)表达水平显著下调[22]。

但是，越来越多的研究认为，针对外界不良的应激反应，胎儿有可能会自己通过信号通路与胎盘“对话”，激活相关生长因子，调控胎儿自身的生长发育。比如，以低蛋白饲养构建的母体营养不良的小鼠模型，胎鼠的HPA轴提前激活，通过降低胎盘和胎儿重量，尽量降低母体营养不良的负面影响[23]。在人类，胎儿会通过信号通路与胎盘联系，增加胎盘CRH，促进葡萄糖代谢，从而满足胎儿代谢增加的需求。进一步的工作应该深入研究胎儿、胎盘以及母体之间的交互联系，尤其是关于胎儿对其自身生长的调控。

三、糖皮质激素的过量暴露易导致胚胎源性的成年疾病

我们已经知道低出生体重与HPA轴的激活密切相关[16]，那么高浓度糖皮质激素暴露的胎儿，成年后将在哪些方面容易受到影响呢？库欣综合征，又称皮质醇增多症，这类患者通常伴随有心血管疾病和代谢性综合征的高风险，包括向心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血压、血脂异常以及情绪失控等。有研究显示[24]，当使用过量的糖皮质激素时，患者会产生肥胖、不良代谢形式、情绪低落、焦虑增加和认知能力受损等症状。因此，当HPA轴的活性发生改变时，也会出现类似的结局，妊娠早期的环境应激便是上述综合征的致病因素之一。

1.心血管代谢综合征：糖皮质激素会增加胰岛素抵抗以及抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，从而引发高血糖症[25]。而胰岛素抵抗又会在糖皮质激素诱导的肥胖和肝部脂肪聚集的情况下进一步恶化。有研究显示，这主要是因为脂肪组织部分可以局部再生皮质醇，从而进一步放大糖皮质激素的负面效应[26]。糖皮质激素也会造成血脂异常、高血压和血管收缩，从而增加了人们罹患心肌梗死、中风和心力衰竭等疾病的风险。有证据表明，有早产风险的孕妇使用大量糖皮质激素后，子代会在14岁时血压较高[27]，30岁时胰岛素水平较高[28]。内源糖皮质激素暴露的增加主要是通过降低胎盘中11β-HSD2的活性实现的，检测出的脐带血皮质醇含量与孩子三岁时的血压成正比[29]。而且妊娠期母体糖皮质激素的水平与子代5岁时的体脂分布密切相关，结果是女孩的脂含量更高而男孩则相对较低，这提示我们也许糖皮质激素的影响还与子代性别密切相关[30]。Krishnaveni等[31]学者认为，糖皮质激素的负面作用还体现在2型糖尿病的风险增加，结果显示，晨起空腹皮质醇水平与心血管疾病的发生密切相关，而且进一步证实了环境应激造成的糖皮质激素的响应性升高，对后期心血管疾病发生具有很强的预测作用。多项研究以人们的出生体重记录为研究材料，发现，皮质醇水平的增高可以刺激肾上腺ACTH的响应性增加(提示HPA轴的激活)，与出生低体重正相关，而且增加了成年性代谢疾病发病的高风险[32-34]。综上所述，以上研究都在印证着一个假说，即胎儿在宫内受到高剂量糖皮质激素的暴露，会导致胚胎源性的成年代谢性疾病的发病风险显著增高。

2.脑部失调综合征：发育中的大脑对糖皮质激素是极其敏感的，人类大脑的发育始于妊娠早期，而神经发育相关的关键基因的表达，从胚胎期、胎儿期一直持续到婴儿期[35]。胎儿在子宫内过度暴露于肾上腺糖皮质激素(外源)的环境中，通常会导致早产，数据显示，糖皮质激素的暴露水平与出生时胎儿头围降低以及青春期注意力下降等密切相关[36]，从而提示我们，子宫内发育中的大脑对过量糖皮质激素的暴露极其敏感。内源性的糖皮质激素暴露也对大脑发育有负面影响，一项纳入了125个小孩的研究显示[37]，在孕17.2周时检测羊水中皮质醇含量，发现，皮质醇水平高的小孩，在17个月大时，出现了认知发育受损的状况。进一步，这些孩子在8岁大时，会表现出语言、空间思维和记忆力下降等等。另有一项研究表明[38]，在妊娠早期母体(强调不是妊娠晚期)中检测出较高的皮质醇水平，出生的女孩在7岁时，MRI检查出其右侧扁桃体体积较对照组增大了6.4%，而男孩则没有这一症状。我们知道，扁桃体在情绪和记忆发展方面非常重要，可以调控包括恐惧、沮丧、焦虑等多种情绪。虽然有很多研究确认出生低体重与认知功能受损密切相关，但是令人吃惊的是，目前很少有研究能够明确确认皮质醇在其中是否扮演关键的调节作用，这主要可能是因为实验设计中缺乏年龄匹配的队列研究对象，以及没有合适的或者客观的方法来评估认知功能受损等指标。少数的确定性的研究显示，在1 958人的队列研究中，45岁时检查出了较高的皮质醇水平，在50岁时则表现出了语言能力和记忆力的下降[39]。在另一项大型研究中，入选了1 060名老年男性和罹患2型糖尿病的妇女，结果显示，晨起空腹皮质醇水平高的人群，一般认知能力显著下降，而且在字母顺序测试(记忆力测试)和数字符号测试中成绩也显著变差[40]，而且还第一次证明认知水平会随着年龄显著下降，甚至可以作为老年痴呆症的早期预测指标。高皮质醇水平的人群在认知功能的其它领域包括精神障碍、非语言记忆、即时和延时记忆等方面也表现较差。如果将来的实验真的能够证明皮质醇水平与认知功能的因果关系，即年龄相关的认知水平下降是高水平的皮质醇导致的，那么，我们就可以将其作为临床治疗靶点，通过降低皮质醇水平来改善认知功能。令人惊喜的是，在一项小型的、随机对照、双盲的临床研究中，给实验组人群服用了一种11β-HSD1(该酶可以使无活性的皮质醇获得再生)的抑制剂，结果4个星期后，有10位老者(年龄在55～78之间)的语言流畅性得到改善，服用6个星期后，12个罹患2型糖尿病的患者非文字记忆力得到改善[41]。这些研究，给我们带来了很多的启示，也许在临床上可将糖皮质激素作为治疗靶点，通过降低糖皮质激素水平来改善随年龄增加的认知功能下降。

四、结束语

在妊娠过程中，如果孕妇在外界应激作用(如营养不良、长期的压力、慢性疾病等)的长期刺激下，或者因某些疾病需要大量服用外源的糖皮质激素治疗等情况下，其体内的糖皮质激素水平会显著升高，过量的糖皮质激素会直接导致胎盘血管生成和营养转运功能异常，从而进一步影响了宫内胎儿的生长发育，这种影响将会导致一种胚胎源性的成年性疾病(高血压、心血管疾病、认知功能受损等)综合征，具体的调控机制尚未完全阐明，但是糖皮质激素将很有可能成为这类胎源性疾病的临床治疗靶点，有很好的科研价值和临床应用前景。