对N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺合成的研究

毛 波，李彦雄，蒙发明

AZD9291化学名[N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。它是一种口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），临床前模型研究有显著效果，该药对已有EGFR-TKI有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果[1]。

以往的工艺主要是使用铁粉氯化铵体系进行还原，但是它存在后处理较为烦琐及难以实现工业化生产及副产物废铁水对环境污染大等缺点。本实验主要是寻找一种合适的催化剂，并对最佳工艺进行研究验证，从而为生产N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺提供一种工艺简洁、环保经济、适合工业化的方法。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼镍、四氢呋喃、甲醇等均为市售分析纯。50 L氢化反应釜，威海汇鑫化工机械有限公司；50 L搪瓷反应釜，江苏扬阳化工设备制造有限公司；真空泵，杭州新安江工业泵有限公司；检查都用赛默飞液相U3000色谱仪。

1.2 实验原理

本实验的原理主要是选择合适的催化剂以及溶剂将苯环上的硝基还原成胺基，同时防止另一个亚胺受到影响，并对具体的参数进行优化，具体的反应见方程式1。

1.3 实验部分

在50 L干燥的反应瓶中，加入500g N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺以溶剂B 14L溶解，加入2 g催化剂A，通入30 bar的氢气，在30 ℃下搅拌16 h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的类白色固体粉末。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

本实验主要对催化剂A进行确认，选择10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼镍进行试验对比。在对于上述试验步骤以及其他条件一直的情况下，分别使用10% Pd/C、10%Pd(OH)2/C、雷尼镍进行试验[2]。结果如图1所示。

由图1可以看出，反应时间都比较长，都大于15 h。从反应效率来看，刚开始时，雷尼镍的效率有较大的优势，但是到后续反应较慢，且到15 h的时候还未反应完全；10%Pd(OH)2/C的反应效率则相对较差，15 h的时候也未反应完全；10% Pd/C的反应效率不算高，但是其在15 h之前就能反应完全，相对三者而言，10% Pd/C较为理想。而通过后续的检测和处理，发现10% Pd/C的收率和粗品的纯度都较雷尼镍和10%Pd(OH)2/C高，而对于大生产而言，收率和纯度的高低就体现产品的经济效益。

图1 不同催化剂的反应时间与反应程度的关系

2.2 催化剂的用量的选择

在上述的实验中，发现10% Pd/C钯碳效果较雷尼镍和10%Pd(OH)2/C好。出于经济方面和效率方面的考虑，本实验对其有量进行试验确认，择优选择。其具体情况如图2所示。

图2 催化剂用量与反应效率的关系

从图2中的4个不同催化剂量的实验可知，0.5%催化剂量（催化剂与底物的重量比）和0.6%催化剂量比0.2%催化剂量和0.4%催化剂量实验的反应效率更高，特别在前3个小时尤为明显，但是到随着反应进程的不断进行，发现0.4%催化剂量的实验也能反应完全，只是相对反应时间偏长3 h；而0.2%催化剂量的实验反应到12 h后就没有明显的变化，且未反应完全，可见，此用量对于该体系是不够量的。0.5%催化剂量和0.6%催化剂量实验的反应效率相差不大，都能在12 h左右反应完全。通过4组不同催化剂量的实验，可以看出催化剂的用量对反应效率影响较大，但是并不是催化剂加的越多反应越快，在一定量的基础上，随着催化剂的用量的增加，反应效率越高；当催化剂足够过量的时候，其变化趋势不大；因此，从4组实验中择优选择0.5%催化剂用量是比较合适的。

2.3 反应温度的选择

反应温度是影响反应效率、反应进程、收率和纯度的影响因素之一。因此在固定其他条件的基础上，本实验对反应温度进行了5组实验，考察反应温度对反应的不同影响。具体情况如图3所示。

由图3可以看出，反应温度偏低，导致反应速度降低，且需要较长时间才能达到化学平衡，而且还有可能导致反应不完全，反应产率偏低，就如温度20 ℃的实验一样。而其他4组实验显示都能效率都相差不大，且都能反应完全。但是从后续的反应结果和收率来看，25 ℃（85.9%）和30 ℃（86.3%）较35 ℃（83.6%）、40 ℃（81.2%）的收率高。可能是由于温度偏高导致副反应偏多，进而影响收率。综合考虑，温度在25～30 ℃反应更有利于从工业生产和经济效率。

图3 反应温度与反应效率的关系

3 结语

通过对催化剂种类的筛选和使用量以及温度条件的优化，发现10% Pd/C作为催化剂优势明显，且在0.5%催化剂量下，反应温度控制在25～30 ℃，不仅可以加快反应效率，提高收率，还能控制成本。

[参考文献]

[1] JIANG X M，XU Y L，HUANG M Y，et al.Osimertinib(AZD9291)decreases programmed death ligand-1 in EGFR-mutated non-small cell lung cancer cells[J].Acta Pharmacologica Sinica，2017（11）：13-18.

[2] 康芳圆，庞学海，王颖伟，等.氘代AZD9291的合成[J].合成化学，2016，24（3）：263-265.