系统性红斑狼疮孕妇外周血及脐血IL-6、IL-10 和IFN-α水平的变化及评估新生儿免疫功能的价值

杨晓菊 董静 雷蕾 赵文荣 励蓓蕾

系统性红斑狼疮(SLE)是多系统受累的慢性炎症性自身免疫性疾病。妊娠后免疫失衡及紊乱容易导致SLE病情活动及重要器官损害，严重威胁母儿健康[1]。此病受遗传和免疫学等多因素影响而发病，存在家族聚集的倾向[2]。孕妇免疫损伤和免疫异常，可导致胎儿发育不良、畸形甚至早产、流产[3]。血清中SLE相关细胞因子包括白介素(IL)-6，IL-10和干扰素(IFN)-α在内的多种细胞因子已被证实参与狼疮的发病和病情进展。但SLE对其生命早期的免疫功能是否存在影响，国内报道较少。本研究拟通过联合检测SLE孕妇外周血及新生儿脐血中细胞因子IL-6、IL-10、IFN-α的表达水平，探讨其在SLE合并妊娠时的水平变化及其在不同病情状态下对新生儿免疫功能的影响及评估价值。

对象与方法

1.对象：2013年3月—2016年3月住院分娩的SLE孕妇共56例，SLE诊断采用1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准。按SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分分组，活动期组(SLEDAI>4分)35例，稳定期组(SLEDAI≤4分)21例。随机选取同期住院分娩的正常健康孕妇30例为对照组。

2.方法：分别抽取上述三组孕妇分娩前静脉血及新生儿脐血5ml，分离血清于-80 ℃保存留待测定数据。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)分析所有样本血清中IL-6，IL-10和IFN-α的蛋白表达水平。

3.定义：产后病率是指分娩24 h以后的10 d内用口表每日测量4次，体温有2次达到或超过38 ℃。低出生体重儿指出生体重小于2500 g的新生儿。

结果

1.SLE与对照组孕妇一般情况比较：结果显示两组孕妇年龄、产次与孕周无统计学差异，SLE组产后病率高于正常孕妇组(P均<0.05)；SLE组新生儿体重、1 min Apgar评分低于正常孕妇组(P均<0.05)，低出生体重率高于对照组(P<0.05)。(见表1)。

注：两组比较，*P<0.05

2.SLE病例组与对照组血清中IL-6，IL-10，IFN-α水平比较：SLE患者活动期组血清中的细胞因子IL-6、IL-10、IFN-α的表达水平均明显高于稳定期组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；稳定期组和健康对照组之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。(见表2)。

表2 SLE病例组与对照组外周血及脐血IL-6、IL-10、IFN-α的水平比较±s)

注：*与稳定期组比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.05

SLE活动期新生儿脐血中的IL-6，IL-10，IFN-α的水平均显著高于SLE稳定期和正常新生儿组(P<0.05)。

3.SLE活动组母血与脐血相应免疫指标间的相关性分析：SLE活动组母血与新生儿脐血IL-10、IFN-α间呈正相关(r= 0.430，P<0.05;r= 0.456，P<0.05)。而母血IL-6与脐血IL-6之间无相关性(r=0.271，P>0.05)。见图1，2，3。

图1 SLE活动期母血与脐血IL-6水平的相关性分析

4.SLE活动组外周血IL-6，IL-10及IFN-α水平与疾病SLEDAI评分间的相关性分析：SLE活动组外周血IL-6水平与SLEDAI评分呈非线性相关，而IL-10及IFN-α水平与疾病SLEDAI评分间则呈线性正相关。见图4、5、6。

讨论

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的免疫功能紊乱、累及多系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，主要表现为T、B淋巴细胞异常活化、增殖和分化，产生多种自身抗体[4]。细胞因子的分泌调控人体的正常免疫反应，当其分泌异常时，机体免疫高度活化。近年来多项研究均证明，许多细胞因子参与SLE的病理过程，并决定其受累器官[5]。参与免疫调节的细胞因子网络失调在SLE发病及疾病进展中发挥着重要作用。

SLE合并妊娠时不仅会影响母亲自身健康还会影响新生儿健康。本研究进一步证明SLE孕妇不仅可导致产妇产后病率提高，还可引起新生儿出生体重降低，低Apgar评分从而直接影响新生儿预后及健康。

SLE是典型的Th2细胞因子介导的自身免疫性疾病，其中IL-6是一种重要的Th2细胞因子。IL-6可由多种细胞分泌产生，并且影响多种细胞的功能，参与炎性反应。多项研究证实SLE患者血清中IL-6水平显著升高，且与疾病活动度呈正相关[6,7]。本研究也显示，SLE妊娠活动期患者外周血及新生儿脐血中的IL-6水平明显升高，其实反映了机体的一种慢性炎性状态，继而表明胎儿及新生儿时期的一种机体的异常免疫状态，由此可见新生儿出生时细胞免疫功能即受到了损伤。

IL-10也称细胞因子合成抑制因子，它可抑制许多炎症性细胞因子的合成，同时对B淋巴细胞有免疫刺激作用。IL-10主要由Th2细胞分泌，它能刺激B淋巴细胞的增殖和分化，促进炎症反应的发生，诱导自身抗体的产生；另一方面，作为一种免疫抑制因子，可导致体液免疫功能紊乱的发生。本研究表明，活动期SLE患者血清及脐血IL-10水平均较稳定期和正常对照组显著升高，说明IL-10与SLE发病存在一定的相关性，且孕妇血与其脐血的IL-10呈正相关，可能高水平的IL-10使体内B细胞过度活化，产生大量的自身抗体和免疫复合物，从而导致SLE孕妇与新生儿的免疫系统同时受到损伤[8,9]，致使SLE患者可能在其生命早期即潜在开始发病。

IFN-α主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)合成分泌，具有免疫调节功能。机体内源性的免疫复合物也可激活pDC，使其产生大量IFN-α，从而导致SLE发病。本研究发现，SLE患者血清中IFN-α水平较正常人明显升高，这与Wills等[10]的研究报道一致。IFN-α是SLE的标志性细胞因子，也是研究最多的与SLE相关的细胞因子，其与疾病活动度、病情轻重及免疫活化等密切相关。本研究显示，SLE活动期患者及新生儿IFN-α水平明显高于稳定期患者和对照组，且孕妇外周血与其脐血的IFN-α呈正相关，IFN-α浓度与SLEDAI积分亦呈正相关，提示孕妇体内IFN-α的水平可能影响胎儿体内IFN-α的水平，表明机体内由于免疫失衡与紊乱激发了巨噬细胞及T细胞的活性，导致IFN-α产生增多，从而导致新生儿免疫功能发生异常改变。

综上所述，SLE患者妊娠后除直接影响孕妇本身体内的细胞因子水平，还可影响其新生儿的细胞因子分泌水平，从而间接影响到该细胞因子介导的免疫反应和免疫功能，而监测SLE活动期孕妇外周血及IL-6、IL-10 和IFN-α水平变化对评估新生儿免疫功能具有重要的临床价值。SLE妊娠期监测细胞因子对确定疾病活动和判断病情变化有着重要指导意义，为了下一代的健康成长，应尽可能选择在SLE病情非活动期怀孕，且妊娠期间严密监测SLE病情变化，必要时给予适当的激素治疗控制病情。

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3 Guilherme R,de Jesus C,Mendoza-Pinto NR,et al.Understanding and managing pregnancy in patients with lupus.Autoimmun Diseas,2015,15:9434-9440.

4 Li D,Zhao Y,Ye X,et al.B cells biology in systemic lupus erythematosus-from bench to bedside.Science China.Life Sci,2015,58:1111-1125.

5 Zheng W,Zhu Z,Liang H,et al.Discovery of a novel genetic susceptibility locus on X chromosome for systemic lupus erythematosus.Arthrit Res Ther,2015,17:349-354.

6 Shi T,Wei Y,Sun H,et al.Therapeutic targeting of BET protein BRD4 delays murine lupus.Int immunopharmacol,2015,29:314-9.

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10 Wills R,Seif AM,Mc G,et al.Effect of hygroxy chloroqune treatment on pro inflmmatory cytokines and disease activity in SLE patients:data from LUMINA (LXXV),amultiethnic US cohort.Lupus,2012,21:830-835.