克龄蒙反向添加疗法结合Gn RH-a治疗对腹腔镜治疗子宫内膜异位症患者的增效作用及安全性分析

雷蕾 张少华

子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是生育年龄女性的常见病、多发病，可导致痛经、经量增多、月经不规律等，其治疗方法有手术、药物等，但尚无统一的标准。目前，随着腹腔镜、微创技术的发展，腹腔镜手术已成为该疾病常用治疗方法，可有效清除病灶组织并控制病情。有研究表明，患者术后结合抗性激素药物，如促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone,Gn RH-a)，可有效巩固治疗疗效，但常易引起患者乏力、头晕等不良反应的发生，影响安全性[1]。对此，本研究通过给予患者克龄蒙反向添加疗法结合Gn RH-a治疗，探讨其对腹腔镜治疗后患者的增效作用及分析其安全性，现报道如下。

对象与方法

1.对象

2012年12月—2016年12月期间我院确诊治疗的腹腔镜治疗EMT患者150例，纳入标准：(1)经CT或超声、实验室、病理学等检查证实为EMT[2]；(2)超声可见盆腔低回声包块或散在强光点、单侧病灶且年龄在18～45岁、术前均有痛经、经量增多、月经不规律等症状；(3)治疗前3个月内无激素、抗生素等治疗史、本次治疗药物过敏史，(4)患者或其家属签署知情同意书。排除标准：(1)有精神病病史、沟通交流障碍者；(2)拒绝或中途退出本次研究者；(3)有心、肝、肾等疾病或高血压、糖尿病者。依据美国生育学会(American fertility society,AFS)EMT分类[3]分为Ⅰ期60例、Ⅱ期75例、Ⅲ期15例。本研究获得我院伦理委员会审批。

2.方法

(1)治疗方法。150例患者随机分为3组：单纯腹腔镜组、 腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)肌注治疗组、腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，每组50例。三组患者均给予腹腔镜手术治疗，即取仰卧位、消毒铺巾、全麻等准备，建立12～15 mmHg的CO2气腹，直径10 mm套管针于腹腔、5 mm和10 mm套管针于下腹两侧行穿刺，成功后置入腹腔镜，探查病灶位置、解剖关系、形状、大小等，电凝术分离盆腔粘连组织、钝性分离输卵管粘连、剥除卵巢囊肿，对可疑病灶热色试验确定，期间边吸腹腔积液边生理盐水冲洗至清亮，完毕后常规亚甲蓝输卵管通液术确认病灶清除干净、输卵管通畅，满意后止血、冲洗、退出器械、缝合、抗感染等处理；腹腔镜+GN RH-A组术后加用6个月3.75 mg的Gn RH-a[曲普瑞林(德国:Ferring GmbH公司，注册证号 H20140123，3.75 mg*支)]肌注治疗，每4周1次；腹腔镜+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，加服克龄蒙(法国DELPHARM Lille S.A.S.公司，国药准字J20130006，每片含2 mg戊酸雌二醇+1mg雌二醇环丙孕酮)，初次剂量为1片/次，1次/d，若患者仍自觉乏力、头晕等症状，可每2周增加0.5片，最大剂量为2片/d，若无任何身体不适或不良反应则可停药，最低疗程为3个月；单纯腹腔镜组不作上述处理，仅给予腹腔镜手术治疗。

(2)指标观察。所有患者于治疗前、后抽取上臂静脉血6ml置入无菌抗凝试管中，常规血清分离(3000 r/min，持续10 min)后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清雌二醇(E2)、黄体期的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平，试剂盒均购自齐一生物科技(上海)有限公司，同时行影像学、实验室等检查评估疗效，并通过电话或复诊等方式随访24个月，统计分析所有患者的治疗疗效、治疗前后血清FSH、E2、LH水平、治疗期间不良反应发生情况和治疗后12、18、24个月的复发情况。

(3)标准。疗效标准[4]：与治疗前比较，痛经、经量增多、月经不规律等临床症状基本消失、影像学检查显示盆腔结节包块缩小>80%为显效；临床症状明显缓解、包块缩小在50-80%为有效；临床症状无缓解、包块缩小≤50%或病情恶化为无效。治疗有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%；药物不良反应：恶心、头晕、失眠、乏力等。

结果

1.三组一般资料比较

所有患者依据患侧分为左侧81例、右侧69例，年龄21～39岁，平均(31.9±10.7)岁，月经期4～8 d，平均(5.6±2.0)d，BMI值19.4-30.7 kg/m2，平均(24.5±4.3)kg/m2，月经周期25～33 d，平均(29.6±3.4)d，单纯腹腔镜组、腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组在年龄、R-AFS分类、月经期、BMI值、月经周期、患侧等资料上比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 三组一般资料比较

2.三组治疗疗效比较：

腹腔镜+GN RH-A组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗有效率明显高于单纯腹腔镜组(P<0.05)，腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组治疗疗效比较[n(%)]

注：与单纯腹腔镜组比较，*P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，#P<0.05

3.三组治疗前后血清FSH、E2、LH水平比较

在血清FSH、E2、LH水平方面，单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组、腹腔镜+GN RH-a组治疗前基本相同，差异无统计学意义(P>0.05)，在血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔镜+GN RH-a组治疗后明显低于腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后明显低于单纯腹腔镜组(P<0.05)，见表3。

表3 三组治疗前后血清FSH、E2、LH水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与单纯腹腔镜组比较，#P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，&P<0.05

4.三组治疗后复发比较

腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后12、18、24个月的累积复发率明显低于单纯腹腔镜组(P<0.05)，腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 三组治疗后复发比较[n(%)]

注：与单纯腹腔镜组比较，*P<0.05；与腹腔镜+GN RH-a组比较，#P<0.05

5.三组不良反应比较

单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的不良反应发生率明显低于腹腔镜+GN RH-a组(P<0.05)，单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组的差异没有统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组不良反应比较[n(%)]

注：与腹腔镜+GN RH-a组比较，*P<0.05；与单纯腹腔镜组比较，#P<0.05

讨论

EMT是临床上常见的一种妇科疾病，好发于卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位，其主要治疗方法有腹腔镜术、抗性激素药物(Gn RH-a等)等，前者可通过切除异位病灶而控制病情，后者可调节宫内性激素水平而使病灶凋亡、脱落。有研究表明，曲普瑞林是一种常用的Gn RH-a，与垂体Gn RH受体具有良好的亲和性，具有抑制垂体-性腺轴分泌功能、减缓靶组织钝化的作用，通过手术加用Gn RH-a治疗，可有效提高患者的治疗效果[5]。但多数研究显示，Gn RH-a治疗过程中，虽可有效凋亡机体内残存的子宫内膜细胞，但易造成低雌激素血症，尤其是E2低于雌激素阈值(110-220pmol/L)时，具有引起一系列围绝经症状的高风险，严重影响患者的治疗安全性和生活质量[6-7]。克龄蒙的主要成分为戊酸雌二醇和雌二醇环丙孕酮，官林等研究表明[8]，适用于月经周期、自然或人工绝经相关的雌激素缺乏症等，有利于改善患者低激素所致的不良症状。

本研究通过给予腹腔镜手术患者克龄蒙反向添加疗法结合Gn RH-a治疗，发现腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗有效率明显高于单纯腹腔镜手术治疗，但腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组上述指标水平基本相同，在治疗后血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔镜+GN RH-a组明显低于腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组，腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组低于单纯腹腔镜组，表明Gn RH-a治疗对腹腔镜治疗EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治疗效果和降低复发；这可能是由于腹腔镜手术可通过手术方式有效切除子宫内微小病灶，但对子宫内微环境、盆腔内分泌等无改善作用，导致疗效欠佳。而加用Gn RH-a治疗时，其可能通过选择性结合垂体Gn RH受体而形成受体复合物，并不断内移而使垂体脱敏，进而可有效抑制垂体-性腺轴分泌和释放LH、FSH，诱导卵巢减少E2等性激素的分泌[9]，继而有效调节子宫内环境的性激素水平，使子宫内膜处于低性激素中，有利于抑制孕激素、雌激素促进内膜细胞生长的作用，且其还可能通过减缓靶组织的钝化作用而调节EMT细胞的生长，使残存的子宫内膜细胞缺血、水肿坏死，继而从多途径有效抑制异位内膜细胞的增殖及促进其凋亡，具有良好的治疗疗效。

本研究发现在不良反应发生率方面，单纯腹腔镜手术治疗、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组明显低于腹腔镜+GN RH-a组，但单纯腹腔镜组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组基本相同，提示Gn RH-a治疗会增加患者不良反应发生的风险，而通过克龄蒙反向添加疗法可有效提高该治疗的安全性，且对治疗效果无不良影响。这可能是由于Gn RH-a治疗强力的抗性激素作用使患者长期处于性激素受抑制的状态[10]，甚至造成低雌激素血症而引起恶心、头晕、失眠、乏力等围绝经症状；但加用克龄蒙治疗后，可在一定程度上补充机体的性激素，在确保不影响疗效的情况下使E2有所上升并恢复至良好的阈值(110～220 pmol/L)内，从而有效缓解治疗过程中一系列的低激素症候群。

本研究还发现腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组治疗后12、18、24个月的累积复发率明显低于单纯腹腔镜手术治疗，但腹腔镜+腹腔镜+GN RH-a组、腹腔镜+ GN RH-a(曲普瑞林)+克龄蒙口服治疗组上述指标水平基本相同，表明Gn RH-a治疗可有效降低患者复发的风险，且加用克龄蒙反向添加疗法无增加患者复发的风险。这可能是由于Gn RH-a治疗有效使子宫内处于低性激素状态，并抑制了病灶组织的生长，进而有效促使病灶组织的凋亡萎缩、脱落，有利于完全清除体内残余病灶而发挥预防复发的作用，且适时适量有效补充机体雌激素，仅小范围调节子宫、盆腔内的性激素水平，对子宫内膜细胞的生长、增殖无显著促进作用，故对复发无不良影响。

综上所述，Gn RH-a治疗对腹腔镜治疗EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治疗疗效和降低复发，但会增加患者不良反应的发生，而通过克龄蒙反向添加疗法治疗可在确保疗效下提高其安全性。

1 张春燕,耿爱芝.促性腺激素释放激素激动剂联合克龄蒙在子宫内膜异位症保守性手术后的应用.广东医学,2013,34:454-457.

2 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊治指南.中华妇产科杂志,2015,50:161-169.

3 Allison FV,Katy V,Nilufer R,et al.World Endometriosis Research Foundation Endometriosis Phenome and biobanking harmonization project:II.Clinical and covariate phenotype data collection in endometriosis research.Fertil Steril,2014,102:1223-1232.

4 卢雅婧,洪新如,何春妮,等.Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症术后不同药物治疗结果的比较.中国生育健康杂志,2013,24:185-188.

5 张斌,王鲁梅,韦励,等.腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症的临床效果.中国生育健康杂志,2016,27:251-252,255.

6 曾薇薇,姚吉龙,何可人.促性腺激素释放激素激动剂与反向添加疗法术后联合治疗120例子宫内膜异位症的疗效分析.吉林医学,2015,36:1329-1330.

7 Stegemann S,Connolly P,Matthews W,et al.Application of QbD Principles for the Evaluation of Empty Hard Capsules as an Input Parameter in Formulation Development and Manufacturing.AAPS PharmSci Tech,2014,15:542-549.

8 官林,郭清萍.促性腺激素释放激素激动剂联合克龄蒙在子宫内膜异位症保守性手术治疗后的应用.实用临床医药杂志,2013,17:45-48.

9 李慧英.腹腔镜联合注射用醋酸曲普瑞林、孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的妊娠结局观察.中国当代医药,2014,21:17-18.

10 张书堂.丹那唑联合反向添加法治疗子宫内膜异位症临床观察.河北医药,2013,35:2304-2305.