高脂膳食与肠道微生态相关性研究进展

赵敏洁，蔡海莺,2,3，蒋增良，李 杨，张 辉，冯凤琴,*

（1.浙江大学生物系统工程与食品科学学院，浙江 杭州 310058；2.浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023；3.浙江省农业生物资源生化制造协同创新中心，浙江 杭州 310023）

近年来，随着经济水平的提高，人们的膳食结构发生了显著变化，高能量的动物性食品和脂肪的摄入量大幅增加，生活习惯逐渐向高热饮食转变，肥胖患者以及超重人群数量在全球范围内以惊人的速度增长。在过去的40 年间，全球男性肥胖率由3.2%上升至10.8%，女性肥胖率也由6.4%上升至14.9%；同时全球体质量指数（body mass index，BMI）也呈现出了明显的上升趋势，男性平均BMI由21.7 kg/m2（1975年）上升至了24.2 kg/m2（2014年），女性则由22.1 kg/m2（1975年）上升至了24.24 kg/m2（2014年）[1]。根据世界卫生组织的统计，从1980年到2014年，全球肥胖人数翻番，截至2014年，全球超过19亿成年人超重，其中6亿多人患有肥胖症，肥胖已经成为困扰全球的公共卫生问题[2]。研究表明，长期的高脂膳食会因能量摄入增加导致过剩的能量以脂肪的形式积累在体内，常伴有糖、脂肪和水盐代谢异常，进而诱发慢性代谢疾病，包括心血管疾病、糖尿病、脂肪肝、肾病和肥胖等[3]。肠道微生态是一个由宿主和大量肠道微生物组成的共生生态系统，随着高通量测序技术的深入发展，人们对肠道微生态的认识也更加深入全面。作为人体最大的微生态系统，肠道微生态与高脂膳食诱发的肥胖等慢性疾病之间的相互作用也成为了近年来的研究热点。

健康人群的肠道主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、梭菌门（Fusobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）的细菌组成，其中拟杆菌门和厚壁菌门的数量占到了90%以上[4-5]。大部分的肠道微生物都属于专性厌氧菌（如拟杆菌属（Bacteroides）、梭菌属（Clostriduium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）等）或兼性厌氧菌（如埃希氏菌属（Escherichia）、肠杆菌属（Enterobacter）、乳杆菌属（Lactobacillus）等），此外还存在一些产甲烷的古生菌，如史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibacter smithii）[4,6]。研究表明，肠道微生态与高脂膳食诱发的食源性肥胖密切相关。无菌小鼠（肠道无微生物定植）饲喂高脂膳食后并没有出现和普通小鼠一样的葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性降低以及肥胖等症状，对食源性肥胖有明显的缓解作用[7-8]。将肥胖小鼠的肠道微生物移植到普通小鼠的肠道内，这些原本健康的小鼠也出现了肥胖的症状[7,9]。大量关于肥胖人群肠道微生态组成的研究以及菌群移植实验也证明了肠道微生物在肥胖的发病过程中发挥着重要作用[5,10-12]。

因为个体肠道微生物的独特性和复杂性，很难界定什么样的肠道微生态才是正常的或者健康的。目前，研究者通常采用两种方法来分析肠道微生态数据。一种是分别研究健康个体和患病个体的肠道微生态，找到其中的特征性菌群，不过这样的研究会受到研究深度以及测序深度的影响，测序方法对低丰度微生物检测的敏感性也对实验结果有一定的影响，因为在肠道微生态中不同微生物的丰度差异有时候可以达到2 000倍[13]。还有一种方法是根据肠道微生态一些较为普遍的特征和共性（如特征菌群结构等）进行分类，Arumugam等[14]将肠道微生态的表型分为了3 类，并以主要的特征菌进行命名，分别为拟杆菌型、普雷奥氏菌型和瘤胃球菌型。当然，将肠道微生态仅仅分为3 类表型是否合理是值得深入探讨的，实现这样的分类也需要大量的实验数据支撑。不过这种基于肠道微生态组学（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的分类，为今后的研究提供了新思路。

1 膳食与肠道微生态

肠道微生物对宿主的营养代谢、生理活动、免疫调节都有一定的影响。虽然肠道微生物的基因数目是人体的100多倍[13-14]，但大多数微生物对人体的作用仍未知。肠道微生物的主要功能是参与食物中营养物质的代谢，比如维生素的生成、异源物质的生物转化、多酚的代谢、免疫调节和病原体的清除等[15]。

人体对膳食变化的响应存在着很大的个体差异，不同性别、年龄、地域、生活习性都会带来一定的影响。膳食不仅为人体提供营养物质，也是肠道微生物的营养来源。有研究发现57%的肠道微生物组成的改变和膳食的改变有关，只有不到12%的改变与基因突变有关[16]。膳食对肠道微生物的组成和功能都存在一定的影响，膳食可能通过以下两种机制影响肠道微生态的平衡：1）基于膳食组成成分对肠道微生物的筛选作用，主要是通过改变肠道微生物的外部生长环境（如调节肠道蠕动的时间、内环境的pH值，以及刺激宿主产生消化相关的分泌物如胆汁、黏蛋白和其他消化酶等），或者提供某种微生物生长所需的营养物质，使优势菌种得到强化。膳食中可被微生物发酵利用的多糖的含量被认为是影响肠道pH值的主要因素，因其可被肠道微生物分解代谢生成短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）[17]；另一个膳食间接影响肠道内环境的重要途径是胆汁，胆汁的主要成分是胆汁酸，后者是胆固醇衍生物的清除剂，对脂肪的消化吸收有重要作用，同时胆汁酸具有抗菌性，对肠道微生物也有很强的选择性，膳食中脂肪和蛋白质会刺激机体分泌胆汁，从而间接改变肠道内环境[18-19]。2）带活菌的发酵食品或者其他类型含有活菌的食品以及益生菌制剂等通过引入新的微生物影响肠道微生态，尽管大部分益生菌不会直接在肠道中定植改变肠道微生态的组成结构，但其仍能影响肠道中已有微生物的相关活性[20-22]。

2 肠道微生态、高脂膳食与宿主健康

随着人们对肠道微生态研究的深入，肠道微生态作为膳食作用的一个靶点影响宿主的健康这一观点已被广泛认同。高脂膳食会影响肠道微生态的组成和功能，肠道微生物能通过SCFAs、三甲胺、胆汁酸等微生物代谢产物，脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）和鞭毛蛋白等微生物组分调节宿主一系列相关的炎症反应和免疫反应，以及通过影响肠道的通透性和相关信号通路进一步影响宿主的代谢平衡和健康状况。

2.1 肠道微生物代谢物

2.1.1 短链脂肪酸

肠道微生物共生在宿主肠道中，能分解代谢膳食中的营养物质，根据膳食组成不同，肠道微生物通过初级和次级代谢通路产生的代谢物也存在一定的差异。肠道微生物能分解代谢膳食中的营养成分，生成单糖和SCFAs，影响宿主的能量代谢。和无菌小鼠相比，普通小鼠血液中与糖代谢和脂代谢相关的代谢物含量更高，说明肠道微生物会促进宿主的能量代谢[23]。Hooper等[24]将普通小鼠的肠道菌群定植在无菌小鼠体内，发现小肠上皮细胞中钠葡萄糖共转运载体1的表达量增加，肠道微生物的存在促进了糖代谢。微生物发酵作用产生的SCFAs主要是乙酸、丙酸和丁酸，大量研究证实肥胖会上调生成SCFAs的代谢通路，提高SCFAs的表达水平，这和肥胖症患者通常伴随过多的能量摄入有关，膳食中营养物质越多，肠道微生物发酵产生的SCFAs的含量也越高[25]。

SCFAs不仅能作为宿主的供能物质，还能作为信号分子，影响宿主的能量代谢通路。SCFAs中丁酸是重要的结肠供能物质，因而其在血液等循环系统中的含量较低；丙酸能作为糖异生的底物激活小肠的糖异生反应，进一步通过肠脑轴上调糖异生相关代谢通路基因的表达，有助于宿主维持能量平衡和葡萄糖耐受性[26]，丙酸和丁酸都能抑制结肠细胞和免疫细胞内组蛋白去乙酰化酶的活性，进一步下调一些促炎症因子（如白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-12）的表达，诱导T细胞分化成调节T细胞，提高基因Foxp3的表达量，Foxp3在调节机体免疫自稳中起关键作用[27-28]；乙酸和乙酸盐被肠道吸收后，能随血液循环穿过血脑屏障进入大脑中，从而激活副交感神经系统刺激胰岛素的分泌和胃饥饿素的释放，增加能量的储存[29]。

SCFAs的配体是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR），主要是GPR41和GPR43与炎症以及肠道内分泌调节有关[30-31]。体外实验表明，乙酸优先与GPR43结合，丙酸激活GPR43和GPR41，丁酸则优先激活GPR41[32]。GPR41基因敲除鼠和野生型小鼠相比，体质量明显减轻。和无菌小鼠不同，即使进行了肠道菌群移植，GPR41基因缺陷小鼠也不会发胖，可见GPR41信号通路是肠道微生物促进宿主脂肪生成所必需的。敲除GPR41基因，会降低小肠中肽YY（pancreatic peptide YY3-36，PYY）的含量，降低能量吸收的效率，已有研究证实PYY能控制食欲降低体质量，说明肠道微生物能通过SCFAs（丁酸和丙酸）-GPR41-PYY信号通路影响食欲和能量平衡[31]。关于GPR43基因对肥胖的影响目前还存在一些争议。Bjursell等[33]发现棕色脂肪组织中存在GPR43，敲除小鼠的GPR43基因后饲喂高脂饲料，其肥胖率明显下降，胰岛素敏感性显著改善，能量代谢率也有所提高。Dewulf[34]和Ge Hongfei[35]等的研究也说明GPR43通过促进脂肪的生成，抑制脂肪的分解代谢降低机体的能量消耗。然而，基于敲除GPR43基因研究其对肥胖的功能，使用不同遗传背景的基因敲除小鼠和不同的饲养环境得到的结果完全不同。Kimura等[36]的研究发现，乙酸激活的GPR43信号通路能避免食源性肥胖，他们通过对饲喂高脂膳食的GPR43基因缺陷型小鼠进行抗生素处理和饲喂乙酸，发现小鼠体质量和白色脂肪组织的质量增加，而在同样的处理条件下野生型小鼠的体质量和白色脂肪组织的质量均呈现下降趋势。同样，脂肪组织中的GPR43过表达也能使体质量下降，同时白色脂肪组织中的胰岛素抵抗也出现了一定的改善，肌肉组织中和糖酵解以及脂肪β氧化相关的基因得到了上调表达，糖异生相关基因表达下调[37]。此外，GPR43还能调节胰岛素分泌改善葡萄糖耐受，SCFAs激活GPR43刺激小肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1，促进胰岛素的合成和分泌[37]。

除了GPRs，SCFAs还能通过过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ影响宿主。给小鼠饲喂富含菊粉的饲料能提高其肠道中SCFAs的产量，激活结肠中PPARγ相关信号通路。体外实验表明，丁酸和丙酸都能直接激活PPARγ[38]。SCFAs对PPARγ的激活作用还具有组织专一性，肝脏PPARγ基因敲除小鼠被饲喂高脂膳食并补充SCFAs后并没有出现体质量减轻和胰岛素敏感性改善的现象，而脂肪组织PPARγ基因敲除小鼠则相反[39]。

2.1.2 三甲胺

肠道微生物能代谢膳食中的卵磷脂、L-肉碱和胆碱生成三甲胺（trimethylamine，TMA），这一分解代谢作用主要是通过TMA裂解酶实现的，而哺乳动物无法自身合成这种酶[40]。肠道微生物产生的TMA通过门静脉转运至肝脏，在黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase，FMO）（主要是FMO3）的作用下生成氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO），TMAO能加速动脉粥样硬化和增加患心血管疾病的风险[40-41]。膳食中的胆碱主要来自于蛋制品和红肉。卵磷脂是人体所需的外源性胆碱的重要来源，用标记过的卵磷脂饲喂小鼠，小鼠血浆中的TMA和TMAO含量明显升高，而给无菌小鼠或抗生素处理的小鼠饲喂卵磷脂后，其血浆中TMAO的水平并不会升高，由此可见肠道微生物在胆碱代谢过程中发挥了重要的作用[40]。血浆中TMAO的水平与膳食中胆碱、L-肉碱等含有三甲基氨基的营养物质的摄入量、肠道微生物的组成和肝脏单加氧酶的活性有关。通常高脂膳食中卵磷脂、胆碱、肉碱等营养物质的含量也比较高。有研究表明，和杂食者相比，素食者血浆中TMAO的含量更低，一方面这可能和膳食中含有三甲基氨基的营养物质的含量不同有关；另一方面可能是因为肠道微生物的组成不同，TMA裂解酶活性不同导致TMA和TMAO合成能力的下降[42-44]。

2.1.3 胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要组成成分，在脂肪代谢中发挥着重要作用。胆汁酸有利于脂肪的乳化，可增加胰腺的解脂作用，促进肠道对脂质的吸收。在肝脏中，胆固醇能被氧化成胆汁酸，形成的胆汁酸随后与人体内甘氨酸或小鼠体内牛磺酸相结合，进入小肠中参加膳食中脂肪的乳化和吸收，在肠道微生物的作用下，初级胆汁酸被分解代谢成多种次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸[45]。无论是无菌小鼠还是连续7 d服用万古霉素的健康人，其肠道微生物的代谢分解作用下降，初级胆汁酸的含量和种类增加，次级胆汁酸的含量和种类则减少[46-47]。大约95%的初级和次级胆汁酸都会在肠道中被吸收，然后通过肝肠循环回到肝脏。近年来研究者发现，胆汁酸可以作为信号分子调节脂蛋白和葡萄糖的代谢，这主要是通过胆汁酸受体法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）和G蛋白胆汁酸偶联受体（G protein-coupled bile acid receptor，Gpbar/TGR）5实现的[48-50]。

肠道微生物不仅能代谢生成次级胆汁酸，还能调节肝脏胆汁酸的合成，研究发现肠道微生物可以下调胆汁酸合成过程的限速酶基因，上调表达编码胆汁酸转运蛋白的基因[45-46]。肠道微生物可以通过影响胆汁酸受体FXR和TGR5这两个信号通路对宿主产生影响。Parseus等[51]的研究发现肠道微生物会影响胆汁酸的组成和FXR信号通路，促进食源性肥胖的发展。胆汁酸在肠道中被吸收，然后进入循环系统，进而激活外周组织中的FXR和TGR5，从而调节宿主的能量平衡。激活棕色脂肪组织和肌肉组织的TGR5有利于增加能量的消耗率[52]。TGR5受体与体内多种代谢如糖代谢、脂代谢、胆汁酸代谢和能量代谢等有关，能缓解胰岛素抵抗，抑制脂肪肝的形成[53]。TGR5主要是与次级胆汁酸结合，而FXR则主要是和初级胆汁酸结合[54]。肠道微生物能分解代谢牛磺酸结合型β鼠胆酸（tauro β-muricholic acid，TβMCA）生成β鼠胆酸（β-muricholic acid，βMCA）（二者均为FXR的抑制剂，后者的抑制能力更强），从而改善胰岛素抵抗和肝脏纤维化[45]。FXR基因敲除鼠饲喂高脂膳食后并不会出现肥胖的症状，进一步基于不同组织器官的FXR受体与肥胖之间的关系研究发现，小肠FXR对高脂膳食引发肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝等疾病至关重要[55-56]。

胆汁酸作为一种抗菌酸能直接改变肠道内环境的pH值，影响微生物的生长，改变肠道微生物的组成。此外，胆汁酸还能通过上调FXR相关表达基因如Nos2产生抗菌物质间接影响肠道微生态[57]。将FXR基因敲除小鼠的肠道微生物定植到野生型的无菌小鼠肠道中，并对其饲喂高脂膳食，定植后的无菌小鼠并没有出现肥胖现象，说明FXR和肠道微生物存在相互影响[51,56]。高脂膳食会促进胆汁酸的分泌，而肠道中胆汁酸含量的增加会影响肠道微生物的组成，进一步影响胆汁酸的代谢，这一复杂的作用网络与宿主是否会发生食源性肥胖息息相关。

2.2 LPS

LPS也称内毒素，是革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，能诱发宿主的炎症反应。LPS由O-特异链、核心多糖和类脂A组成，类脂A是一种以酯化的葡萄胺二糖为单位，通过焦磷酸酯键组成的独特的糖酯化合物，具有致热作用，也是LPS的主要毒性成分。LPS的核心多糖主要包括两类特征性多糖：庚糖和2-酮基-3-脱氧辛酸（有些含有半乳糖）[58]。不同的革兰氏阴性菌的LPS都有其独特的O-特异链（也成O抗原），具有免疫原性和专一性，不同菌的O-特异链各不相同。

当肠道通透性改变时，LPS能穿过肠道黏膜进入血液循环，通过外周循环系统进入肝脏和脂肪组织，诱发免疫反应。LPS能和血浆中的LPS结合蛋白（LPS binding protein，LBP）相结合，进一步激活巨噬细胞表面的CD14蛋白受体并与之结合，然后同CD14一起与噬菌体表面的Toll样受体（Toll like receptors，TLR）4相结合，激活转录因子如核转录因子（nuclear factor，NF）-κB和AP（activator protein）-1，诱发炎症反应[59-60]。LPS还能调节巨噬细胞中核苷酸寡聚化结构域（nucleotide oligomerization domain，NOD）受体，NOD受体和TLR共同作用激活转录因子NF-κB。健康人体内的LPS浓度很低，肥胖症患者体内的LPS浓度通常维持在较高的水平，而当血浆中LPS的浓度达到一定的数值就会被诊断为内毒素血症。

高脂膳食能改变肠道微生物的组成，影响肠道通透性，使得LPS进入循环系统。此外，在肠道中LPS也能以乳糜微粒的形式运输，过多的脂肪摄入也会导致小肠内乳糜微粒增多，有利于LPS向循环系统的渗透[61]。肥胖、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病都会改变血液中LPS的浓度，循环系统中LPS浓度的升高也和脂肪细胞中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和IL-6水平的升高有关[62-63]。饲喂普通膳食的小鼠持续注射LPS 4 周，会出现和高脂膳食引发的食源性肥胖类似的症状；而饲喂高脂膳食的TLR4缺陷型小鼠能避免胰岛素抵抗[64-65]。LPS受体CD14基因敲除小鼠，无论是饲喂高脂膳食还是注射LPS进行免疫刺激，都不会出现上述两种条件引发的代谢紊乱以及食源性肥胖[65]。有研究表明双歧杆菌能降低肠道中LPS的水平，改善肠道通透性；有研究者通过在高脂膳食中添加膳食纤维作为益生元增加小鼠肠道微生物中双歧杆菌的含量，发现双歧杆菌的丰度和葡萄糖耐受性正相关，和内毒素血症以及体质量负相关[66-68]。

2.3 肠道通透性

高脂膳食会升高血浆中LPS的水平，这不仅和肠道微生物组成的改变有关，也和肠道通透性的改变有关[65,69]。通过下调肠道细胞与细胞之间紧密连接作用相关的蛋白如紧密连接蛋白（zona occuldens protein，ZO）-1和闭合蛋白occludin的基因表达，高脂膳食能增加小鼠肠道的通透性，从而有利于LPS向循环系统扩散和肠道细菌移位[70-71]。胰高血糖素样肽（glucagon like peptide，GLP）-2是由小肠L细胞分泌的一种能促进肠道生长发育（如隐窝细胞的增殖和绒毛增长）和保护肠道屏障功能的多肽。益生元和双歧杆菌改善了肠道紧密连接的完整性（增加了ZO-1蛋白和闭合蛋白的表达量），降低了肠道的通透性（减少荧光蛋白标记的细菌的移位），其对肠道屏障的有益作用和GLP-2表达量的提高有关[72]。有研究表明，肠道微生物能还能通过内源性大麻素（endogenous cannabinoids，eCB）系统影响肠道的通透性。eCB系统由大麻素受体、eCB和各种与eCB合成和降解相关的酶组成[73]。大麻素受体和它们的内源性配体有很多生理功能，如增加食欲、缓解疼痛、影响情绪波动和外周脂质代谢等。目前已经确定两种大麻素受体：CB1（存在于大脑、脂肪组织和骨骼肌中）和CB2（存在于免疫细胞中）[73]。无菌小鼠或是通过抗生素处理降低肠道微生物丰度的野生型小鼠，其结肠和脂肪组织中CB1的表达量都会显著下降，而高脂膳食能提高CB1的表达量[74-75]。Muccioli等[75]利用一种专一性的拮抗剂抑制CB1活性，减少了小鼠体质量的增加量，降低了血浆中LPS的水平，改善了肠道的屏障功能；而注射大麻素受体激活剂HU-210能刺激eCBs系统，会增加血浆中LPS的水平，影响肠道屏障的功能。

2.4 其他信号通路

除了上述的作用途径，在高脂膳食的作用下，肠道微生物还可以通过其他信号通路影响宿主的健康。不过这些影响作用主要是通过和无菌小鼠以及基因缺陷型小鼠对比发现的，其具体的作用机理比如究竟是哪一类肠道微生物或者哪一种肠道微生物代谢产物对该信号通路造成的影响尚未明确，还需进一步深入研究。

2.4.1 血管生成素样蛋白4

血管生成素样蛋白（angiopoietin-like protein，Angptl）4是由脂肪组织、肝脏和小肠分泌的蛋白质，能抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的活性，LPL是脂蛋白上连接的甘油三酯水解和释放游离脂肪酸转运到细胞内的关键酶，和血液以及组织中的甘油单酯代谢密切相关。在脂肪组织中，LPL水解甘油三酯得到的脂肪酸会被重新酯化生成新的甘三酯，作为脂肪贮存起来。将普通小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，可观察到小鼠体脂增加，回肠中Angptl4水平降低，附睾脂肪组织中LPL水平升高[76]。Angptl4基因缺陷型无菌小鼠饲喂高脂膳食后会和普通小鼠一样出现肥胖的症状，其骨骼肌中和脂肪氧化相关的过氧化物酶体增殖物激活受体共激活剂（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator，Pgc）1α基因和肉毒碱棕榈酰基转移酶（carnitine palmitoyltransferase，Cpt）1基因下调表达，说明Angptl4除了能抑制LPL的活性，减少脂肪的积累，还能通过间接调控脂肪的分解代谢避免食源性肥胖[7]。

2.4.2 腺苷酸活化蛋白激酶

腺苷酸活化蛋白激酶（denosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）是一种存在于肝脏、大脑和骨骼肌中的酶，能作为能量传感器调节外周组织中细胞能量的平衡和游离脂肪酸的氧化。AMPK在磷酸化作用下被激活，通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）抑制其活性，随着ACC活性的降低，丙二酰辅酶A含量减少，Cpt1活性增强（Cpt1是长链脂肪酸由胞浆转移到线粒体进行氧化供能的关键限速酶），从而促进了脂肪酸的β氧化，提高了细胞的能量水平[77-78]。AMPK参与调节糖、脂肪、蛋白质等多种代谢过程，其活性也能受到AMP/ATP比值的调控，当AMP含量较低时，AMP/ATP比值较低，AMPK活性被抑制，反之被激活。

研究发现，无菌小鼠能避免高脂膳食引起的食源性肥胖，这与AMPK以及ACC的磷酸化有关，AMPK被激活，从而抑制了脂肪合成、糖异生等消耗三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的代谢途径，促进了糖酵解、脂肪酸氧化等合成ATP的代谢途径，维持细胞内ATP水平[7]。肠道微生物通过降低AMPK的活性，降低外周组织中脂肪酸的氧化水平，从而增加宿主食源性肥胖和胰岛素抵抗的发病风险。但肠道微生物改变AMPK活性的相关机理尚未明确。

2.4.3 TLR5

TLRs是先天免疫系统中的胞外模式识别受体，能识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障如皮肤和黏膜等，TLRs能识别它们并刺激机体产生免疫细胞应答，激活多种炎症因子的信号通路，这对维持肠道黏膜的屏障功能意义重大。TLR5受体能特异性识别细菌的鞭毛蛋白，并在小鼠肠道黏膜层大量表达[79]。研究表明TLR5基因缺陷型小鼠会出现肥胖、血脂和血胆固醇升高、轻微的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受等症状。将TLR5基因缺陷型小鼠的肠道微生物定植到无菌小鼠肠道内，定植后的无菌小鼠也会出现上述症状[60]。此外，TLR5基因缺陷型小鼠会变得贪食，而且这样的症状在菌群移植后的无菌小鼠上也会出现，且TLR5基因缺陷型肥胖小鼠和野生型小鼠以及无菌的野生型小鼠的肠道微生态组成，均有显著差异[60]。肠道微生物通过肠脑轴影响宿主的食欲和能量代谢，最直观的表现是改变了血浆中调节食欲相关的信号分子（如肠道分泌的多肽GLP-1和PYY）的水平，其相关作用机理尚未明确，但TLR5可能是一个作用通路[6]。

3 结 语

越来越多的研究证实肠道微生态和高脂膳食诱导的食源性肥胖以及其他相关的代谢疾病密切相关。无菌小鼠技术的出现给肠道微生态研究带来了福音，也让我们更加深刻认识到肠道微生物对宿主健康的影响。但小鼠和人体的肠道微生态组成存在着较大的差异，在小鼠实验中发现的规律是否能直接类推到人体还值得深思和研究。此外，宿主的膳食、年龄和遗传背景不同，对实验结果也有很大的影响，而且不同的研究在实验初始时实验对象肠道微生物组成是否类似也很难进行比较，这些因素都会影响最终的结果，这也是有些研究目的相同结果却并不一致的原因。因而，要深入研究肠道微生态与宿主健康之间是否存在因果关系及其作用机理，一方面需要更多的人体实验来证实肠道微生态对人体健康的影响；另一方面需要更加深入精准地开展菌株水平的研究，寻找影响宿主健康的关键菌。可以期待，在不久的将来，不断深入的肠道微生态研究能为高脂膳食诱发的肥胖和相关代谢疾病的预防和治疗提供新途径。

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