胶束在中药制剂中的应用研究

于丽丽,鲍海川

(鲁南制药集团山东新时代药业有限公司，山东 临沂 273400)

纳米药物输送系统是于 20 世纪 60 年代开始发展的一种新型给药系统。纳米粒子也叫超微颗粒，最常见的是固体胶体粒子制成的高分子材料，范围的大小从 1到 1000nm(1μm)，有时也认为粒子在 1 至 200 nm范围内。纳米材料颗粒与多数大蛋白 (也为纳米级)大小相仿，在体内不易作为异物受到排斥，加之可对纳米材料进一步生物兼容性官能团化，更易满足药物载体在组织、血液、免疫等生物兼容性方面的要求。药剂学中以表面活性剂或高分子载体材料形成的胶束为载体制成的药物胶束制剂正受到越来越多的关注，而粒径为纳米尺寸的胶束作为药物的载体具有许多独特的优势，如缓控释及靶向特性、与细胞和组织的生物相容性等优点，在新型载药系统领域显示了良好的应用前景。本文简要综述了胶束的性质、形成机理、载体材料、制备方法、体内外释药特性及在中药制剂方面的应用研究。

1 胶束的分类和形成

依据构成载体材料相对分子质量的不同，胶束可分为低分子胶束和聚合物胶束。低分子胶束采用小分子的表面活性基团作载体材料，其增溶量、载药量及促进药物被机体利用的程度均有限，聚合物胶束根据其共聚物结构的不同可分为嵌段共聚物胶束和接枝共聚物胶束。嵌段共聚物中的随机型嵌段共聚物用处较少，常用的多为二嵌段 AB 和三嵌段 ABA 两类，均无支链。

双亲嵌段共聚物的亲水部分通常是酸类聚合物、聚电解质等的离子型聚合物或非离子型聚合物，如聚酰胺、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇 (PEG) 等，疏水部分通常为聚苯乙烯、聚环氧丙烷(PPO)、聚酯和聚氨基酸等，其中聚内酯类使用最多。亲水部分与疏水部分一起可构成各种二嵌段 (AB) 或三嵌段(ABA)两性聚合物胶束。接枝共聚物胶束通常以疏水性的聚合物为主链，接枝上亲水性的侧链，所得到的接枝共聚物在水性介质中自发地组装成外表亲水、内部亲油的胶束。两亲性接枝共聚物在水中形成的胶束，由于仍有少量疏水部分与水接触，易引起聚集，故不适合作为药用载体[1]。

目前对胶束的研究多集中在嵌段共聚物胶束上，尤其是水溶性或两亲性嵌段共聚物在水中溶解后自发形成的高分子胶束。此外，根据纳米聚合物胶束在水中自组装的原理不同可分为两亲性嵌段共聚物胶束、聚电解质胶束和非共价键胶束[2]。两亲性嵌段共聚物最为常见的是聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(PEG-PBLG)，它具有优良的血液相容性和生物降解性等特点，用胶束载药后显示出一定的缓释特性、低毒和更好的抗肿瘤作用。张跃庭等将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇采用三嵌段共聚物为载体包载紫杉醇形成胶束，有地改善了紫杉醇的水溶性[3]。

聚电解质胶束凝聚成核的过程是分子间力 (包括疏水作用、静电作用、金属络合作用及嵌段共聚物间氢键作用)作用的结果。如 Lee 等制备了聚苯乙烯和 P(MDS-co-CES)阳离子胶束[4]；周芬等用聚阳离子(PLL) 和 亲 水 片 段 (PEG) 合 成 了 三 嵌 段 共 聚 物PLL-PEG-PLL，作为非病毒基因载体与 DNA 形成聚离子复合物胶束，可用于基因的传递和治疗。非共价键胶束在药学中并不常见。

由两亲性嵌段共聚物形成的胶束其疏水嵌段形成固态内核包埋药物，亲水嵌段则形成水合性外壳掩蔽内核，阻止内核的凝集，提高了包载药物的稳定性，并起到缓控释和靶向的特性。而且自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系[5]。对其疏水性内核的筛选有利于携带不同性质的药物；而对其亲水性外壳的设计和优化则能使载药胶束体系逃避单核巨噬细胞的吞噬，赋予其“隐形”性[6]。

2 聚合物胶束作为药物载体的优点

聚合物胶束由独特的核壳结构构成。疏水性的内核可以包载难溶性药物，亲水性外壳将药物与水溶性环境隔开可以稳定胶束，同时防止胶束被机体内网状内皮系统排出体外。内核有时可由水溶性聚合物通过化学键与难溶性药物构成[7]，再通过由两个带相反电荷的片段形成聚离子复合物方式形成胶束[8]。聚合物作为给药载体在难溶性药物、基因、显像剂的应用上颇具吸引力[9-10]。难溶性药物在治疗方面常存在一些不容忽视的问题，如吸收差、生物利用度低和药物聚集导致并发症如:栓塞[11]聚合物胶束能够增容药物达10～5000倍之多。

3 常见的用于制备胶束的两亲性聚合物

两亲性聚合物至少是由亲水和亲脂两部分组成的高分子聚合物，目前这类聚合物的亲水性片段大都选用聚乙二醇(polyethylene glycol， PEG)，市场上供应一系列分子质量的PEG可以满足制备不同分子质量和理化险质聚合物的要求。PEG水溶性良好，具有高度水合特性，为各种微粒(胶束、脂质体、纳米粒和纳米囊等)提供足够的空间位阻[12]。此外，它的生物相容性良好，并已通过FDA认证，因此广泛作为药用辅料使用。根据药物性质或载体性质的要求，选择某一固定分子质量的PEG与脂溶性片段的单体反应，PEG作为两亲性聚合物的水溶性片段[13]。除PEG外，其他非离子的亲水性聚合物也可以作为亲水性片段使用，例如聚乙烯毗咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)o与PEG一样，PVP也具有良好的生物相容性和水溶性[14-16]，然而由于合成条件的限制，P VP的分子质量并不像PEG那样稳定可控。由于PVP的沸点较高，容易与溶剂形成氢键，很容易造成溶剂残留。因此PVP作为水溶性片段制备两亲性共聚物的研究没有PEG广泛。此外，聚甲基丙烯酸从N-二甲氨基乙醋。PDMAEMA作为一种pH敏感性的生物相容性亲水材料、也可以用作两亲性聚合物水溶性片段。

4 胶束在中药制剂方面的应用研究

4.1 姜黄素胶束制剂研究

姜黄素是一种天然酚类色素，广泛存在于姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中，是姜黄的重要活性成分。姜黄素对机体各系统作用广泛，具有较好的抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等药理作用，且毒性低、不良反应小[17-18]。但姜黄素存在水溶性差、难吸收、对光较敏感、易降解等缺点，限制了其在临床上的推广应用。为克服以上不足，可将其制成磷脂复合物、固体分散体、包合物和聚合物胶束等[19-22]。

张峻颖[23]等人以姜黄素为模型药物，制备 Pluronic F127 聚合物的载药胶束并阐明 Pluronic F127 在水中的胶束化过程。采用 HPLC 测定姜黄素含量，流动相0.1%甲酸水溶液-甲醇( 30∶70)，检测波长420nm。采用薄膜水化法制备姜黄素Pluronic F127 胶束，通过正交试验考察姜黄素-Pluronic F127质量比、水相用量、水相pH和水化时间对载药共聚物胶束包封率及载药量的影响。利用动态光散射法测定胶束粒径，动态透析法考察载药胶束的体外释放行为，并通过1H-NMR分析PluronicF127 在水中的胶束化行为。结果发现：优选的处方工艺为姜黄素-Pluronic F127(1∶15) ，水相用量10 mL，水相pH值5.0，水化时间1.0 h。姜黄素Pluronic F127胶束的平均粒径约30 nm，平均包封率64.5%，平均载药量4.1%，体外释放符合Higuchi方程。在水中随着 Pluronic F127 质量浓度的增高，质子的NMR化学位移向高场移动且信号变宽。

Ma等的研究表明，聚合物MPEG-PCL胶束的包载使CUR的生物半衰期较CUR对照制剂(以DMA， PEG和葡萄糖水溶液为溶剂)提高60倍[24].Yu等采用高速匀质方法制备了CUR载药亲脂性修饰淀粉胶束，CUR溶解性提高了1670倍，体外抗癌活性也得到提高[25]。采用溶液铸模法制备了MPEG-PA的CUR载药胶束，提高了CUR的水溶性，使CUR在生理条件(pH值7.4 )、模拟胃液(pH值1.2)和模拟肠液(pH值6.8 )中表现出良好的稳定性。IC50值为15.58um，略高于游离CUR对照[26]。Li等制备的水溶性PEG键合CUR衍生物，明显抑制了乳腺癌细胞的生长，降低了JAB 1相关蛋白激酶的活性，较游离CUR更有效[27]。

4.2 黄芩苷纳米胶束研究

黄芩苷(baicalin，BCN)为中药黄芩的主要活性成分，现代药理学研究表明，黄芩苷具有抗菌、抗病毒、清除氧自由基、抗氧化、解热、镇痛、抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管及神经元、保肝、预防或治疗糖尿病及其并发症等作用[28]。近几年，对其抗肿瘤的研究颇为广泛[29-32]。

马文转等人[33]以 TPGS 为载体材料，以难溶性抗肿瘤药物黄芩苷为模型药物，制备纳米胶束。所制备的纳米胶束粒径小，包封率及载药量高，在体外释放缓慢，具有较好的制剂学性质。同时体外细胞实验结果表明，黄芩苷纳米胶束对 MCF-7 细胞的抑制效果显著高于黄芩苷溶液。PEG 作为黄芩苷纳米胶束的亲水性外壳，能延长胶束的血液循环时间，降低肝肾的摄取，在胶束表面形成水化层而阻止血浆调理素等蛋白吸附在胶束表面而避免被网状内皮系统吞噬；维生素E 琥珀酸酯(VES)形成疏水性内核将黄芩苷包裹于其中，进而增加黄芩苷的溶解度和渗透性，能通过 EPR 效应进入到肿瘤中，增加药物的体内生物利用度而提高疗效。为黄芩苷对乳腺癌的治疗开辟了新途径。

张海群[34]根据BC药物的特点，选择混合胶束作为BC口服给药的传迸载体系统，设计并制备了BC-loaded、ST-P123-MMS系统。选择ST、N23为载体材料，通过薄膜分散法将BC包载到BC-loaded、ST-P123-MMS中，W载药量和包封率作为考察指标，通过单因素筛选制备工艺的影响因素，并通过均匀设计对处方进行进一步优化。结果发现：确定制备载黄琴昔混合胶束的最优处方与工艺为:P123量为100 mg， ST量为100 mg， BC量为45 mg，水化体积为4 mL，旋蒸温度定为40℃，水化方式为37℃条件下涡旋、恒温搅拌15 min。

4.3 紫杉醇胶束制剂研究

紫杉烷属于四环二萜类化合物，可经天然提取或化学半合成得到。1962 年美国农业部收集了短叶红豆杉(太平洋紫衫)树皮的首份样本，从中分离得到抗肿瘤药物紫杉醇[35]。

Genexol是首个上市的紫杉醇聚合物胶束制剂，以聚乙二醇-聚 D，L-丙交脂(m PEG-PDLLA)为载体材料[36]。2007 年 Genexol在韩国上市，作为一线药物治疗复发性、转移性乳腺癌，并与顺铂合用治疗非小细胞肺癌[37]。

NanoxelTM是以聚乙烯基吡咯烷酮-聚 N-异丙基丙烯酰胺(PVP-PNIPAM)为载体材料制备的紫杉醇聚合物胶束制剂，其中的PNIPAM链段使得胶束具有pH敏感性，可利用肿瘤组织的酸性微环境实现药物控释目的。胶束粒径在 80～100 nm 内[38]。

自1992 年第一个紫杉醇产品 Taxol上市至今，短短二十几年的时间里，紫杉烷聚合物胶束制剂可谓发展迅速。然而，不可否认的是，聚合物胶束自身也存在一定的局限性：适用于该类载体的新型辅料较少、处方工艺不甚成熟、临床应用时间短，安全性有待长期考察[39]。虽然如此，聚合物胶束在制剂研发中的诸多优势必然会推动其自身的不断完善，应用于更多疏水性药物。

4.4 大黄素类胶束制剂研究

大黄素为葸醌类衍生物，是大黄的主要有效成分，具有抑菌消炎、抗氧化、抗肿瘤、调节胃肠活动及抗肝肾纤维化等药理作用。该成分水溶性及口服生物利用度差，拟采用热熔挤出技术增加其水溶性，以促进吸收，但该技术的温度较高，不耐热的药物易降解。典灵辉[40]等人采用薄膜分散法制备大黄素聚合物胶束( Emo-PMs) 。利用粒径测定仪、透射电镜、X-射线衍射对其进行表征;采用 HPLC 测定Emo-PMs 的包封率和载药量，流动相甲醇-0.1%磷酸(75∶25)，检测波长437nm;采用动态膜透析法考察载药胶束的体外释药特性。结果:发现Emo-PMs 呈球形或类球形，平均粒径(65±3.8)nm，多分散系数0.099±0.022，Zeta 电位-(12.7±0.19)mV，平均包封率(88.25±3.51)%，平均载药量(4.51±0.72)%;大黄素以无定形状态或分子状态包载在聚合物胶束中; Emo-PMs 具有缓释作用，释放机制符合 Higuchi 方程。由此可见制备的 Emo-PMs 粒径、包封率、载药量可控，具有缓释作用。

5 小结与讨论

胶束在药剂学中是指，当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，其分子则转入溶液中，因其亲油基团的存在，水分子与表面活性剂分子相互间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中稳定分数，大小在胶体级别的粒子。通过本次研究可以看出，胶束的应用比较广泛，但主要是在中药提取分离后得到的单体的制剂之中广泛的应用。主要可能是因为，中药提取分离后得到的单体的分子较小，易于进行胶束的制备。通过查找文献发现，并无将中药提取物直接进行胶束制备的研究。经过本人查阅文献发现，胶束在国外的应用很广泛，国外主要是将化药进行胶束制剂后服用，可以大大增加其药效。而中药在此方面的应用就较少。还有待进一步的研究发展。