血栓性血小板减少性紫癜的临床特点及预后

孙瑞雪，李 娜，韩冬冬，杨 惊，于学忠，朱华栋

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院急诊科，北京 100730 2深圳市宝安区人民医院急诊科，深圳 518101 3河北省沧州中西医结合医院急诊科，河北沧州 061000

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种由血管性血友病因子裂解酶13(a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13，ADAMTS13)活性重度降低引起的血栓性微血管病，其病理特征为微血管内出现富含血小板的血栓，引起血小板减少及血管病性溶血性贫血。成年TTP发病率为3/100万，其中75%为女性[1]。

根据病因，TTP分为获得性TTP和遗传性TTP，获得性TTP由自身抗体抑制因子引起，遗传性TTP由ADAMTS13遗传突变引起。TTP主要表现为无法解释的微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)及血小板减少，典型五联征包括发热、肾功能不全和神经系统症状，少数患者可累及胃肠、心肺[2- 4]。特征性实验室检测指标为ADAMTS13活性<10%且存在抑制因子。获得性TTP的治疗应予血浆置换联合糖皮质激素及利妥昔单抗，遗传性TTP首选血浆输注。以往TTP死亡率极高，近年随着血浆置换疗法的应用及普及，TTP急性发作期疗效有明显改观，但其仍属于临床急危重症，易反复发作。

由于TTP发病率低，目前临床中仍存在对TTP诊断不及时、治疗不规范等情况，为提高对该病诊疗的认识，本文对60例TTP的临床特点及预后进行综合分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012至2017年在北京协和医院确诊的TTP患者，按照下列标准纳入本项研究：难以用其他原因解释的MAHA和血小板减少，并包括至少以下3个症状之一，即发热、肾功能不全及神经系统症状[2]。60例患者符合上述标准。

1.2 临床表现

本研究中TTP患者的临床表现包括发热，头晕、乏力、黄疸等溶血性贫血症状，黑便、皮下出血等出血倾向，尿量减少、水肿等肾功能不全表现，以及头晕、头痛、意识障碍等神经系统病变表现。

1.3 实验室检查

患者就诊时均行白细胞、血红蛋白、血小板、网织红细胞、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、血涂片、尿素氮、肌酐、Coombs试验，部分患者行ADAMTS13活性及抑制因子、乳酸脱氢酶检测。

1.4 治疗方案

60例患者根据有无血源、经济条件等不同，接受以下一种或几种联合治疗方案：(1)血浆置换：置换量为约2000 ml/d；(2)足量糖皮质激素：甲泼尼龙1 mg/(kg·d)；(3)冲击剂量糖皮质激素：甲泼尼龙1 g/d×3 d；(4)静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)：20 g/d×(3～5)d；(5)利妥昔单抗：600 mg/周×4周；(6)其他免疫抑制剂：主要为环磷酰胺0.4 g，每周1次，总量1～2 g，此外有3例患者联用羟氯喹，1例单用吗替麦考酚酯片。

60例患者合计采用22种不同治疗方案，每种方案的样本量较少。为观察免疫抑制治疗对TTP转归的影响，将治疗方案分为以下两组：方案Ⅰ，血浆置换+糖皮质激素治疗组；方案Ⅱ，血浆置换+糖皮质激素+免疫抑制治疗组，其中糖皮质激素使用剂量包括足量及冲击剂量，免疫抑制药物包括利妥昔单抗、环磷酰胺、羟氯喹及吗替麦考酚酯片。为观察血浆置换对TTP转归的影响，将治疗方案分为血浆置换组及非血浆置换组。

TTP缓解定义为血浆置换停止后持续30 d血小板计数正常且无症状复发，若缓解后再次出现急性发作定义为复发，TTP死亡定义为患者住院期间死亡或自动离院后随访3个月内死于TTP，尚无治疗无效的标准。

1.5 统计学处理

计量资料结果以均数±标准差表示，计数资料结果以频数表示。使用SPSS 11.6统计软件，采用Logistic回归单因素及多因素分析不同危险因素对患者转归的影响。不同治疗方案对患者转归影响采用K多个独立样本检验，免疫抑制治疗及血浆置换治疗对患者转归影响分析均采用Mann-WhitneyU检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

60例患者中43例 (71.7%，43/60) 为女性，17例 (28.3%，17/60) 为男性，男女比例为1∶2.53；年龄14～69岁，平均(41±15)岁。29例患者 (48.3%，29/60)无明确相关合并症，21例 (35.0%，21/60) 合并系统性红斑狼疮，8例 (13.3%，8/60) 合并结缔组织病，1例 (1.7%，1/60) 合并抗磷脂抗体综合征，1例 (1.7%，1/60) 合并成人Still病。28例患者(46.7%，28/60)表现为发热、MAHA、血小板降低三联征，23例(38.3%，23/60)表现为发热、MAHA、血小板降低、肾功能不全、神经系统异常五联征。42例(70.0%，42/60)缓解，18例(30.0%,18/60)死亡。

2.2 实验室检查

白细胞 (10.24±6.69)×109/L，血红蛋白 (76.78±16.98)g/L, 血小板 (26.10 ±46.09)×109/L,总胆红素 (40.33±30.69)μmol/L, 间接胆红素 (27.23±19.88)μmol/L, 尿素氮 (14.00±11.64)mmol/L, 肌酐 (163.39±165.76)μmol/L, 乳酸脱氢酶 (1427.76±1456.17)U/L。53例 (88.3%，53/60)血涂片检验可见破碎红细胞。20例同时行ADAMTS13活性及抑制物检测，其中18例 (90.0%，18/20) ADAMTS13活性为0 ng/ml，抑制物阳性；2例 (10.0%) ADAMTS13活性为100 ng/ml，抑制物阴性；9例仅行ADAMTS13活性检测，其中5例活性<10 ng/ml。

2.3 危险因素及转归

2.3.1 危险因素

对表1中所列因素行统计学分析，Logistic单因素分析显示，年龄>50岁、住院时间>30 d差异有统计学意义，对上述两项因素行Logistics多因素分析，未见统计学差异。

2.3.2 转归

对22种不同治疗方案进行K多个独立样本检验, 结果显示，不同治疗方案对患者转归无统计学差异。对血浆置换+糖皮质激素治疗组(方案Ⅰ)及血浆置换+糖皮质激素+免疫抑制治疗组(方案Ⅱ)行Mann-WhitneyU分析，显示两种治疗方案结局有统计学差异(P=0.032，表2)。对血浆置换组及非血浆置换组行Mann-WhitneyU分析，两种治疗方案结局无统计学差异(P=0.374，表3)。

3 讨论

本研究显示，TTP患者以中年女性为主，主要表现为发热、MAHA、血小板降低、肾功能不全及神经系统异常，ADAMTS13活性降低及其抑制物的检测阳性率高。治疗后约2/3患者得到缓解，另外1/3死亡，在血浆置换及糖皮质激素治疗基础上加用免疫抑制治疗可提高缓解率。年龄>50岁及住院时间>30 d 这两个危险因素仅在Logistic单因素分析中具有统计学意义，多因素分析未见与死亡率增高有关的危险因素。

表 1 60例TTP患者危险因素的单因素分析

表 2 联用免疫抑制治疗对患者转归的影响

表 3 采用血浆置换对患者转归的影响

成人获得性TTP发病率为3/100万，中位诊断年龄41岁，75%为女性[1]，本组研究结果与上述特点相符。ADAMTS13基因突变引起的遗传性TTP病例极少，占全部TTP不足5%，属常染色体隐性遗传疾病，多见于新生儿、幼儿及妊娠期妇女[5]。本组病例中并无确诊的遗传性TTP病例。

TTP起病急，初期可表现为乏力、活动后耐力下降及出血[6]，出现血小板降低方考虑TTP可能，特征性表现为其他原因无法解释的血小板减少和MAHA，部分患者可能有发热、肾功能不全及神经系统异常，少数患者可出现消化道和心肺受累表现[8]。随着对TTP认识的提高，病情极少进展到上述五种症状同时存在的五联征[7]；由于本组患者在外院多次就诊，病情迁延、进展后转入我院，故出现五联征几率较大。

实验室检查方面，本组患者溶血性贫血、血小板下降、肾功能不全的检测结果均呈阳性。需要特别指出的是，ADAMTS13检测是诊断TTP的特异性指标，若ADAMTS13活性<10%且存在ADAMTS13抑制因子即可确诊为获得性TTP；但ADAMTS13活性>10%或未检测到抑制因子也不能排除获得性TTP的诊断。由于ADAMTS13检测用时长，但TTP病情危急，进展迅速，因此当存在其他原因无法解释的血小板减少和MAHA时可推断诊断为TTP并尽早开始治疗，而不应完全依赖ADAMTS13检测结果的回报[9]。本中心对ADAMTS13的检测亦遵循上述原则，因北京协和医院尚未开展ADAMTS13的检测项目，患者均在治疗开始后抽血送外院行ADAMTS13检测，部分患者因送检时病情已缓解，故检测结果为阴性。

针对TTP采取及时有效治疗非常重要，死亡率可从90%降低至10%[9]。本组TTP的死亡率为30%，与患者在外院多次就诊后转入我院、未及时采取相关治疗有关。本项研究结果显示，与疾病严重程度相关的脏器受累程度、血小板水平、胆红素水平及乳酸脱氢酶水平等与患者转归并无相关性，可能与部分病例的实验室检查为入院后完善所得，缺乏起病时检验数据有关。

遗传性TTP与获得性TTP的治疗方案并不相同，文献报道，遗传性TTP急性发作期的ADAMTS13酶活性低，血浆输注可予以补充，治疗反应佳，多于1～2 d内出现血小板升高及症状缓解[10]，由于其为终身疾病，需长期监测血小板水平及神经系统症状，以便及时发现TTP发作并予血浆输注治疗[11]。

获得性TTP患者主要治疗手段为血浆置换，用以补充ADAMTS13并去除抑制ADAMTS13活性的自身抗体。血浆置换方案为每日置换40 ml/kg，血小板水平正常后立即停止，无需逐步减停。本组患者，除外血源缺乏情况，均及时给予血浆置换治疗。除血浆置换，需同时加用糖皮质激素及利妥昔单抗。糖皮质激素可抑制ADAMTS13抑制物的产生，减少细胞因子产生及自身抗体介导的ADAMTS13清除，达到治疗目的。对于神经系统未受累患者，予泼尼松1 mg/(kg·d)口服，严重者予甲泼尼龙125 mg/次×(2～4)次/d口服；若血浆置换治疗3 d后血小板无上升趋势，或因各种原因无法行血浆置换者，需考虑冲击剂量激素，即甲强龙1 g/d，连用3 d；激素治疗需应用至血小板恢复且稳定于正常水平后的1周，随后在2～3周内减停[8,12]。本组60例患者中58例加用激素治疗并遵循上述激素冲击指征，但由于部分患者合并严重感染、消化道出血等激素冲击禁忌症，以及部分患者及家属依从性较差，未能全部实施上述标准激素治疗方案。既往利妥昔单抗仅用于严重难治性或复发性TTP，现有证据表明，早期使用可缩短血浆置换的疗程，改善预后[13]。目前利妥昔单抗的最佳治疗剂量尚不明确，推荐剂量为375 mg/m2，每周1次，共给药4次[14]，应在血浆置换后使用，避免药物被清除。由于缺乏相关随机对照临床试验，加之对利妥昔单抗毒性及价格的顾虑，本组病例并未在初始治疗时使用，针对难治性TTP加用利妥昔单抗的剂量及疗程符合上述标准。除非出现大出血或行侵袭性操作时血小板严重降低，一般不建议行血小板输注治疗[12]。

若血浆置换治疗后病情无缓解甚至加重、血小板计数减低，即为难治性TTP[15- 16]，应首先筛查有无导致病情恶化的其他原因，如合并感染、隐匿性恶性肿瘤、万古霉素等药物所致血小板减低等。已停止血浆置换者需恢复，未停止者需考虑应用冲击剂量激素及利妥昔单抗。对血浆置换+冲击剂量激素+利妥昔单抗联合治疗下仍无好转的病例，治疗方案的调整极具挑战性：若患者未出现进行性血小板减低，或出现严重肾功能不全、神经系统症状时，可暂不加用其他药物，观察病情是否缓慢缓解；反之，则需加用免疫抑制剂，虽然相关证据较少，但根据已有经验，首选环磷酰胺，其他药物可考虑硼替佐米、环孢素、吗替麦考酚酯[17- 20]。对于难治性TTP，本组部分病例采用包括利妥昔单抗、环磷酰胺在内的免疫抑制治疗，结果显示，在血浆置换及激素治疗的基础上加用免疫抑制治疗可显著提高缓解率，印证了利妥昔单抗及其他免疫抑制药物的疗效。由于治疗方案较多，但每种方案病例数较少，故无法进一步验证何种免疫抑制治疗方案更为有效。

TTP治疗过程中需密切监测病情变化，约20%患者出现复发，其中半数发生在初次发作后第1年内，半数复发者仅出现1次复发，复发病例治疗方案同初治，研究显示，脾切除可预防获得性TTP复发[21- 23]。本研究组将继续完成长期随访工作，增加复发性TTP的诊疗经验。

TTP诊疗尚存在需要关注及改进的问题，如提高TTP早期识别能力，引进ADAMTS13相关检测用于诊断及病情评估，尽早对获得性TTP患者行血浆置换并联合使用利妥昔单抗，规范激素治疗方案，长期随访以增加对复发性患者的诊疗经验，进一步改善预后等。

[1] Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, et al. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60: 1676- 1682.

[2] Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015 [J]. Blood Adv, 2017, 1: 590- 600.

[3] Nokes T, George JN, Vesely SK, et al. Pulmonary involve-ment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Eur J Haematol, 2014, 92: 156- 163.

[4] Hawkins BM, Abu-Fadel M, Vesely SK, et al. Clinical cardiac involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review [J]. Transfusion, 2008, 48: 382- 392.

[5] Moatti-Cohen M, Garrec C, Wolf M, et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Blood, 2012, 119: 5888- 5897.

[6] George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010 [J]. Blood, 2010, 116: 5551- 5562.

[7] Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Blood, 2010, 115: 1500- 1511.

[8] Sculy M, Hunt BJ, Benjamin S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies [J]. Br J Haematol, 2012, 158: 323- 335.

[9] Hie M, Gay J, Galicier L, et al. Preemptive rituximab infusions after remission efficiently prevent relapses in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Blood, 2014, 124: 204- 210.

[10] George JN. Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura: lessons for recognition and management of rare syndromes [J]. Pediatr Blood Cancer, 2008, 50: 947- 948.

[11] Mise K, Ubara Y, Matsumoto M, et al. Long term follow up of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome) on hemodialysis for 19 years: a case report [J]. BMC Nephrol, 2013, 14: 156- 160.

[12] Alford SL, Hunt BJ, Rose P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathichaemolytic anemias [J]. Br J Haematol, 2003, 120: 556- 573.

[13] Han B, Page EE, Stewart LM, et al. Depression and cogni-tive impairment following recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Am J Hematol, 2015, 90: 709- 714.

[14] Griffin D, Al-Nouri ZL, Muthurajah D, et al. First symptoms in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: what are they and when do they occur? [J]. Transfusion, 2013, 53: 235- 237.

[15] Aqui NA, Stein SH, Konkle BA, et al. Role of splenectomy in patients with refractory or relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. J ClinApher, 2003, 18: 51- 54.

[16] Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Br J Haematol, 2005, 130: 768- 776.

[17] van Balen T, Schreuder MF, de Jong H, et al. Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura in a 16-year-old girl: successful treatment with bortezomib [J]. Eur J Haematol, 2014, 92: 80- 82.

[18] Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, et al. An evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Br J Haematol, 2007, 136: 146- 149.

[19] Ahmad HN, Thomas-Dewing RR, Hunt BJ. Mycophenolate mofetil in a case of relapsed, refractory thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Eur J Haematol, 2007, 78: 449- 452.

[20] Kremer Hovinga JA, Studt JD, DemarmelsBiasiutti F, et al. Splenectomy in relapsing and plasma-refractory acquired thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Haematologica, 2004, 89: 320- 324.

[21] Vesely SK, George JN, Lämmle B, et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients [J]. Blood, 2003, 102: 60- 68.

[22] Lim W, Vesely SK, George JN. The role of rituximab in the management of patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura [J]. Blood, 2015, 125: 1526- 1531.

[23] Zheng X, Pallera AM, Goodnough LT, et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab [J]. Ann Intern Med, 2003, 138: 105- 108.