术后辅助治疗对局部进展期（pT3N0M0）食管鳞癌远期生存影响的回顾性分析

朱多杰 李斌 王成 蒋鹏 杨建宝 宋铁牛 魏小平 孟于琪

食管癌居全球恶性肿瘤死亡率第6位［1］。中国是食管癌发病率和死亡率最高的国家，全球近60%的食管癌发生在中国，死亡率居我国所有恶性肿瘤第4位，严重威胁国人健康。我国食管癌的病理学类型90%以上为食管鳞癌，由于早期症状不明显，多数患者出现进行性吞咽困难、胸痛等症状就诊时已处于进展期。手术切除是目前局部进展期食管癌的主要治疗方式［2-3］。侵犯深度超过T3的局部进展期食管癌实际上占据了食管鳞癌的绝大多数，此类患者具有以下临床特点：肿瘤体积大，腔镜操作困难；淋巴结转移率高、全身肿瘤负荷大，彻底清扫困难；手术时间长，由此可能带来围术期不良事件增加；远期生存获益不明显［4-5］。

已有研究证实术后辅助放化疗能够显著提高淋巴结阳性（pN+）的食管鳞癌患者的生存率［6-8］。然而对于术后病理淋巴结阴性（pN0）的食管癌患者，尤其是局部进展期T3～T4a的患者，术后辅助治疗的作用存在争议［9-12］。本研究回顾性分析兰州大学第二医院pT3N0M0的食管鳞癌患者的资料，以探讨术后辅助治疗是否使局部进展期（pT3N0M0）食管鳞癌患者生存获益。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析兰州大学第二医院2010年1月至2014年4月收治的食管鳞癌患者的临床资料。本研究的纳入标准为：1）未接受新辅助放化疗；2）肿瘤位于胸段；3）R0切除；4）术后病理分期为pT3N0M0；5）术后生存3个月以上。共计177例患者纳入研究，其中男性149例，女性28例；中位年龄60.5（43～78）岁。79例患者仅接受单纯手术治疗（S组），98例患者接受术后辅助治疗（S+Adjuvant组），包括28例患者接受术后放疗（S+RT组），38例患者接受术后化疗（S+CT组），32例患者接受了术后放化疗（S+CRT组）。

1.2 方法

1.2.1 外科手术治疗 所有患者接受三切口食管癌根治术并清扫胸腹两野淋巴结。常规淋巴结清扫部位包括：1）胸部：左右喉返神经旁、上中下段食管旁、隆突下、下肺静脉、膈肌旁淋巴结；2）腹部：贲门左、贲门右、胃小弯、胃左动脉旁、腹腔干淋巴结。

1.2.2 术后辅助治疗 化疗方案以DP方案（多西他赛+顺铂）为主，3周为1个疗程，行4疗程治疗。放疗方式主要为三维适形放疗（3DCRT），放疗剂量41Gy，放疗靶区依照肿瘤位置而定：胸上、中段照射范围包括双侧锁骨上区及中上纵隔；胸下段照射范围包括中下纵隔及上腹部。

1.2.3 随访 所有患者均完成随访，随访方式包括门诊复查及电话随访。随访截止日期为2017年7月。随访内容包含肿瘤复发以及生存情况。总生存期定义为自手术日至死亡或末次随访日期，无瘤生存期定义为自手术日至肿瘤复发时间或末次随访日期。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料用表示，均数间差异的比较采用t检验；等级资料间差异的比较采用秩和检验；率的比较采用χ2检验；Ka⁃plan-Meier法作出生存曲线，曲线的总体差异用Logrank法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料

四组患者的年龄比较存在显著性差异，化疗组与放化疗组的患者年龄更小（P=0.006）。四组患者在性别、身体质量指数BMI、肿瘤位置、淋巴结清扫数量、肿瘤分化程度、肿瘤长度、脉管侵犯方面无显著性差异（P＞0.05），见表1。

表1 四组患者的基本临床资料 例

2.2 远期生存状况

所有患者均完成随访，中位随访时间为65.4个月，随访期39～89个月。图1，2列出了单纯手术组与术后辅助治疗组总生存率和无瘤生存率的比较。结果显示，术后辅助治疗组的总生存率和无瘤生存率均高于单纯手术组（P=0.012，P=0.007）。术后辅助治疗组的3年和5年总生存率为81.6%，71.7%；3年和5年无瘤生存率为74.5%，68.5%。图3列出了4组患者总生存率的组间比较，4组患者总生存率的比较无显著性差异（P=0.053），但是分组比较的结果显示，术后放疗组（S+RT）与术后放化疗组（S+CRT）的总生存率与单纯手术组（S）比较显著提高（P=0.038，0.031）。4组患者5年总生存率分别为78.6%（S+RT组），65.7%（S+CT组），78.1%（S+CRT组），56.6%（S组）。图4列出了无瘤生存率的比较。4组患者无瘤生存率的比较存在显著性差异（P=0.029），分组比较的结果显示，术后放疗组（S+RT）的生存率与单纯手术组（S）比较有显著提高（P=0.011）。4组患者5年无瘤生存率分别为78.6%（S+RT组），59.5%（S+CT组），71.2%（S+CRT组），50.5%（S组）。

图1 术后辅助治疗组与单纯手术组总生存率的比较

图2 术后辅助治疗组与单纯手术组无瘤生存率的比较

图3 四组患者总生存率的比较

图4 四组患者无瘤生存率的比较

3 讨论

食管癌预后较差，5年总体生存率为15%～25%［13］。单纯手术并不足以提高食管癌患者的预后，近期有研究表明新辅助放化疗对于食管癌生存率的提高有显著作用，尤其对于局部进展期食管癌。经典的CROSS研究证实无论对于食管鳞癌还是腺癌，新辅助化疗能够显著提高患者的总生存率［14］。最近一项来自欧洲的多中心回顾性研究纳入了382例临床分期T3N0M0的食管癌患者，接受新辅助治疗的患者中位总生存率（P=0.007）与无瘤生存率（P=0.040）均高于单纯手术患者［15］。然而术后辅助治疗对于食管癌的作用却存在争议。

NCCN指南推荐食管鳞癌患者接受完整肿瘤切除后无论浸润深度或淋巴结转移与否均无需再接受辅助治疗［16］。但是无论是前瞻性研究还是回顾性分析都证实了术后辅助治疗对于食管鳞癌伴淋巴结转移患者生存的作用。日本JCOG9204随机对照研究纳入了242例食管鳞癌患者，122例患者仅接受单纯手术，120例患者接受了术后辅助化疗。术后总生存率两组无显著性差异，然而对于5年无瘤生存率术后辅助化疗组高于单纯手术组（55%vs.45%，P=0.037）［17］。Li等［18］回顾性分析了408例食管鳞癌患者并且将患者分为3组（单纯手术，手术+化疗，手术+放化疗），结果显示有淋巴结转移（pN+）的患者，术后辅助治疗可提高总生存率和无瘤生存率。局部进展期且无淋巴结转移的pT3N0M0食管鳞癌患者是否能够从辅助治疗获益一直存在争议。

本研究回顾性分析了177例pT3N0M0食管鳞癌患者术后辅助治疗的远期疗效，结果显示与单纯手术比较，术后辅助放疗可以显著提高患者的总生存率与无瘤生存率。这与Yang等［11］的回顾性研究结论相一致，此研究纳入了95例接受术后辅助放疗和583例单纯手术的pT3N0M0食管鳞癌患者。结果显示放疗组5年总生存率和无瘤生存率均高于单纯手术组，且经过倾向性匹配后，结果与未匹配前一致。然而Wong等［6］纳入了4 893例局部进展期pT3-4Nx-0M0和pT1-4N1-3M0食管癌患者的资料，结果显示完整切除的pT3-4Nx-0M0患者并不能从术后辅助放疗获益。但是此研究并未对食管癌不同病理类型进行分层比较。

本研究中术后辅助放疗对于pT3N0M0食管鳞癌患者生存存在显著的影响。可能的原因为本研究中放疗组淋巴结清扫数量更多（13.3±4.3）枚vs.（11.6±4.8）枚。更彻底的淋巴结清扫以及术后辅助放疗对于瘤床和区域淋巴结的照射能够有效控制区域复发。另一可能的原因是本研究中术后放疗组肿瘤位于上段以及肿瘤侵犯脉管的比例较低。而有研究证实肿瘤位置以及脉管侵犯是食管癌术后的独立危险因素［19-20］。本研究中放疗组4例复发的患者未出现区域复发，均为远处转移，这证实了放疗组局部区域控制作用更显著。

作为回顾性研究，本研究存在一定的局限性，样本例数较少，尤其在将辅助治疗患者分层比较时。样本的选择存在一定偏倚，仍需要继续随访并且补充数据。未来需要大样本多中心前瞻性的临床随机对照研究以检验。

综上所述，pT3N0M0食管鳞癌患者可以从术后辅助放疗和放化疗中获益，尤其放疗可以达到局部区域控制的显著效果。

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