接 力

王拥军

女儿推荐我看一本书，书名很长——《费马大定理——一个困惑了世间智者358年的谜》（图1）。春节假期，书看完了，感受颇多。

这本书讲述了数学界非常著名的费马大定理的前世今生，系统地回顾了漫漫300多年间，来自世界各国的痴迷于数学的智者对于证明费马大定理的执着追求。

费马大定理，一个抽象的、严谨的、晦涩难懂的数学话题，但是伴随着它的诞生、成为著名的猜想，一直到被求证，整个过程却有着很多传奇故事。

费马大定理是由法国人费马（图2）提出的，有趣的是这个提出了困扰数学界300多年难题的人却是个实实在在的业余数学家。费马的本职是法国图卢兹议会的议员，而且这个职位还是花钱买来的。在17世纪中叶的法国，花钱买官职并不是新鲜事，费马又出生在一个殷实之家，买个官职并不稀奇。但是费马本人的兴趣是研究数学，工作之余，费马把所有心思都花在了数学上。

阅读数学前辈的书籍是费马获得灵感的一个重要方式。一天，费马在阅读《算术》一书时，不知是无意还是有心，在书的空白处写下了一段话：“将一个立方数分成两个立方数之和，或一个四次幂分成两个四次幂之和，或者一般的将一个高于二次的幂分成两个同次幂之和，这是不可能的。关于此，我确信已发现了一种美妙的证法，可惜这里空白的地方太小，写不下。”就是这句话，特别是费马本人并没有给出求证的方法，于是，成就了数学史上的一段传奇。

图1 《费马大定理——一个困惑了世间智者358年的谜》

图2 法国数学家费马

有评论说，证明费马大定理的过程就是一部数学史。费马大定理挑战人类3个世纪，多次震惊全世界，耗尽人类众多最杰出大脑的精力，也让千千万万业余者痴迷。

的确，从费马提出费马大定理，到1994年终于被求证，358年间，仿佛是一场全世界的智力竞赛。尽管曾经的奖金随着时间的流逝而缩水，不再具有吸引力，尽管对于结果没有人知道确定会赢，但是参与者们全情投入！他们中的很多人穷其一生，带着巨大的遗憾离开了。然而无数次巨大的挫败，并没有浇灭一波又一波探索者始终不渝的探索激情！这是一个没有现实功利目的的竞赛，参与者们之所以参与仅仅是因为他们喜欢。

图3 Gregory W. Albers（图片由作者提供）

喜欢的源泉是兴趣，而兴趣是推动人们执着于探索的原始动力。

1995年，美国国家神经疾病和卒中研究院（National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究发表[1]，缺血性脑血管病治疗进入一个全新的时代，也就是再灌注治疗时代。NINDS研究表明，给予发病3 h内的患者静脉组织型纤溶酶原激活物治疗可以极大降低患者3个月的致残率，至此，静脉溶栓治疗成为这个时代缺血性脑血管病的治疗金标准。然而，狭窄的时间窗使得只有少数患者才能得到这种有效治疗。能否扩大时间窗，一直是缺血性脑血管病领域亟待解决的治疗难题。在这场寻找正确解决方案的众多科学家队伍中，Gregory W. Albers（图3）领导的斯坦福团队最终冲到了终点。

在NINDS研究发表前后，利用磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）识别核心坏死区，利用灌注影像识别低灌注区域。把灌注加权像（perfusionweighted imaging，PWI）和DWI之间的不匹配作为可挽救脑组织（半暗带）的影像技术逐渐成熟，为再灌注治疗扩大时间窗奠定了基础。斯坦福团队看到了这个机遇，之后开始了长达20年的不懈努力，这个漫长的征程被称为拆弹计划（DEFUSE）。

图4 斯坦福卒中中心（图片由作者提供）

2006年斯坦福团队公布了这个征程的第一个里程碑研究DEFUSE（Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution）。研究团队在北美和欧洲选择了74例发病3～6 h的缺血性脑血管病患者，使用磁共振PWI-DWI错配模型指导静脉溶栓治疗，发现存在错配影像的患者可以在扩大时间窗的溶栓治疗中获益[2]。

2008年斯坦福卒中中心（图4）开发了自动识别半暗带的计算机软件，在两个国际数据库中证实这个软件的应用价值，为以后的快速识别研究建立了很好的工具，这个软件被命名为RAPID（图5）。

2012年，美国和澳大利亚合作发表基于RAPID软件的动脉内治疗的DEFUSE2。这项研究纳入发病12 h内的缺血性卒中患者138例，发现有错配影像存在的患者，血管内治疗有更好的临床结局[3]。

2017年，基于错配影像半暗带理论的计算机断层扫描（computed tomography，CT）灌注影像的治疗结果发表，这项研究被称为CRISP（CT Perfusion to Predict Response to Recanalization in Ischemic Stroke Project）。CRISP研究是一项队列研究，选择发病18 h内的缺血性卒中患者201例，证实对于发病18 h内的缺血性卒中患者，只要CT灌注存在半暗带的话，血管内治疗依然安全有效[4]。因此，亟待一项大型随机对照试验来证实这个观察性研究的结论。

2018年2月，Albers领导的团队终于迎来了打破时间窗血管内治疗的曙光，一项大型随机对照试验DEFUSE3在《新英格兰医学杂志》发表[5]。这项在美国38所医院纳入182例发病6～16 h的急性缺血性卒中患者，使用PWI-DWI错配影像，发现血管内治疗+标准治疗依然优于标准治疗。这个结果成为在洛杉矶召开的国际卒中大会（ISC2018）最为响亮的声音，当天改写了美国急性期治疗指南，打破了证据改变指南的最快纪录。全世界缺血性脑血管病治疗又进入了一个新时代。

图5 自动识别半暗带的RAPID软件（图片由作者提供）

探索科学上的未解之谜就是一场接力赛，在这场体力、脑力和耐力的竞赛中，是一代又一代的付出和努力，在黑暗中的探索和坚持一定会迎来黎明的曙光。

[1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333（24）：1581-1587.

[2] ALBERS G W，THIJS V N，WECHSLER L，et al. Magnetic resonance imaging pro files predict clinical response to early reperfusion：the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution（DEFUSE）study[J]. Ann Neurol，2006，60（5）：508-517.

[3] LANSBERG M G，STRAKA M，KEMP S，et al. MRI pro file and response to endovascular reperfusion after stroke（DEFUSE 2）：a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol，2012，11（10）：860-867.

[4] LANSBERG M G，CHRISTENSEN S，KEMP S，et al. Computed tomographic perfusion to Predict Response to Recanalization in ischemic stroke[J].Ann Neurol，2017，81（6）：849-856.

[5] ALBERS G W，MARKS M P，KEMP S，et al.Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med，2018，378（8）：708-718.