甲型肝炎的流行病特征及甲肝疫苗的保护效果研究进展

韩思阳

（长春生物制品研究所有限责任公司，吉林长春 130062）

1 甲型肝炎的流行病学特征

甲肝病毒（HAV）是甲型肝炎的传染源，于1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎患者的粪便中发现。1992年时，美国的Robertson等人提出了HAV基因分型的概念，他们将HAV分为了7个基因型，分别是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型。其中，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型以及Ⅶ型均是来自于人类，而Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型则是来自于猿猴。在2002年时，Pérez-Sautu等则对种系研究进行了进一步的优化，将HAV基因型重新进行了划分，分为了6个基因型，将原来的Ⅶ型重新命名为ⅡB亚型。在该基因分型中，Ⅰ～Ⅲ型为人源基因型，而Ⅳ～Ⅵ则是猴源基因型。其中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型又分别划分出了A、B两个亚型[1]。

甲型肝炎病毒可以通过身体的密切接触传染，有时也会因为食用带有HAV的食物或饮用了带有HAV的水而传染。

最典型的例子发生在1988年初的上海，由于当地居民喜爱吃的毛蚶等贝类水产品受到甲型肝炎病毒的污染，造成全市甲型肝炎暴发流行。在流行的高峰期，每天发病人数高达1.9万人，不仅全市医院都住满了肝炎病人，甚至一些工厂库房和学校教室都改建成临时隔离病房。在短短的5个月内，导致全市30多万人发病，死亡47人，成为医学史上最大的一次甲型肝炎爆发流行，直接经济损失至少5亿元。

1997—2004年，大连某医院共收治了12921例甲型肝炎患者[2]，发病年龄集中在21～40岁（占86%），原因是该年龄段的人群社会交往多，增加了感染的机率。发病时间集中在2—7月（占82.2%），这正是沿海旅游的黄金季节，特别是水产品如蛤类、牡砺、泥蠓、蟹等，在甲型肝炎传播中起主要作用，职业人群分布在无业游民，占64.8%，这些人群外餐机率多，卫生习惯和自我保护意识差。

吸毒人员也是甲型肝炎的高危易感人群。有调查者以整群抽样及问卷方式调查女性吸毒人员320名，收集有关资料并采集血液标本320份，用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定甲肝抗-HAV，用Χ2分析和Logistic多因素分析。结果发现320名女性吸毒人员中检出抗-HAV阳性223名，总感染率为69.69%[3]。以问卷的方式调查男性吸毒人员452名，收集有关资料并采集血标本452份。用酶联免疫吸附试验（ELISA法），检测血清中抗-HAV。452名男性吸毒人员中检出抗-HAV阳性291人，总感染率为64.8%[4]。

甲型肝炎与戊型肝炎有同样的传播途径—粪口途径，有报道称二者可同时感染并爆发流行。2004年8月12日—2004年9月13日，漯河市郾城县孟庙镇潘庄村、拦河刘村、王店村这三个行政村之中相继有20例2～10岁儿童出现了食欲不振、乏力、发热、皮肤及巩膜黄染、尿色发黄等多种症状。漯河市疾病预防控制中心通过流行病学调查以及实验室检测分析证实了该疫情是由甲型肝炎和戊型肝炎混合所导致的[5]。

有报道称，甲型肝炎亦可通过血液传播和垂直传播，尚待进一步研究。甲型肝炎发病率高，迄今仍是全世界普遍的公共卫生问题，全球年发病患者数约140万，实际病例则是报告数的3～10倍[6]。

2 甲肝疫苗的保护效果

我国使用的甲肝疫苗分为两种，即减毒活疫苗和灭活疫苗。

2.1 甲肝减毒活疫苗

减毒活疫苗株分为L-A-1株和H2株。1992年，长春生物制品研究所有限责任公司获L-A-1株（液体疫苗）新药证书和试生产文号，1996年获正式生产文号。疫苗对50万儿童接种观察，保护率96.85%。2000年，针对液体疫苗稳定性差的弱点，又获批冻干疫苗的生产文号，疫苗接种第1个月，血清抗体阳转率98%，第2个月血清抗体阳转率100%[7]。浙江医科院（现为普康公司产品）研制的H2株甲肝疫苗，1992年上市，人体接种2个月和15年血清抗体阳转率分别为98.5%和81.3%。国产减毒活疫苗的保护效果及应用策略被列为国家八五和九五攻关项目，获国家科技进步二等奖[8]。疫苗的保护率为97.5%。

2.2 甲肝灭活疫苗

1991年，葛兰素史克公司研制的甲肝灭活疫苗在欧洲上市，1995年获FDA批准进入国际市场，商品名为贺福立适（Havrix)。1995年，美国默沙东公司的维康特（VAQTA）、法国赛诺菲巴斯德公司的巴维信（AVAXIM）先后进入国际市场，研究数字显示：疫苗接种后十年后，血清阳转率99.09%[9]。

甲肝灭活疫苗国内目前有两个生产厂家，一是北京科兴生物生产的孩尔来福（商品名），另一个是中国医学科学院医学生物研究所生产的维赛瑞安（商品名）。两家疫苗使且的毒株及细胞系均为我国自主研发。细胞佐剂为氢氧化铝Al（OH）3[10]。一项评估孩尔来福疫苗的结果显示，接种一剂血清阳转率为幼儿94.44%、小学生97.85%、中学生98.75%、成人100%。

2.3 甲肝疫苗接种的必要性

中国自2008年5月将甲肝疫苗纳入国家一类计划免疫项目，疫苗接种对象为18个月至6岁儿童[8]。广西的一份调查显示：甲肝发病率由2004年的4.56/10万下降至2015年的1.53/10万。15～50岁的人群发病居多，男女发病比率为2.23∶1，职业人群分布为工人和农民[11]。来自江西赣州的一份流行病调查报告显示，甲肝发病率由2007年的7.85/10万降至2015年的0.65/10万[12]。江苏省一份调查报告这样描述的甲肝的流行病特征：儿童和青少年发病率低，老年人仍较高，病例中农民比例最多，其次是工人和民工。男女发病比率为1.86∶1[13]。综上，甲型肝炎纳入计免项目，是国家对防病灭病的重要举措。接种疫苗的人群发病率明显降低，彰显了疫苗接种的魅力。应该看到，中老年人发病率抬头，尤其是男性多于女性，暴露了这些人群是疫苗接种的逃逸者，尚未得到疫苗的保护。男性从事的体力劳动较女性多，特别是农民和农民工经常风餐露宿，极易通过粪-口途径感染甲肝病毒。这应是发病率居多的缘由之一。

日常生活中人们有很多误解，认为只要切断粪口途径、注意饮食卫生和公共卫生，就可以预防甲肝，没必要接种甲肝疫苗。其实，甲肝病毒传染性强、生存能力也强，可通过很多途径带入体内。一般环境中，甲肝病毒可存活1个月，在水生贝类里能存活3个月左右。甲型肝炎病毒侵入人体后，短时间内即可在肝脏大量复制，从而导致肝细胞损害，严重者可危及生命。抗击该病来袭最有效、最可靠的办法是接种疫苗。

3 新型甲肝疫苗展望

研究较为广泛的是联合疫苗，甲、乙肝联合疫苗在国外已经上市。国内正在研制的大多为减毒活疫苗的联合疫苗。如甲肝-腮腺炎联合疫苗、甲肝-麻疹-水痘联合疫苗。联合疫苗的优势是可减少免疫的针次、达到一次免疫预防多病的目的。此外联合疫苗其抗体持久性长于单一疫苗。

前瞻性甲肝疫苗有望为基因工程疫苗，即重组与野生病毒相似的抗原决定簇[14]，Rosen[15]利用基因重组技术将HAV基因组克隆到杆状病毒表达系统中，制备了HAV病毒颗粒。该病毒颗粒免疫动物可产生中和HAV抗体。病毒的衣壳蛋白基因在真核表达系统中都能够有效地实现自我组装，形成的病毒空颗粒具有高度的免疫原性。2011年，CHUNG等利用基于甜菜曲顶卷叶病毒的复制形载体在烟叶中成功表达出HAV的VPI-Fe的重组嵌合蛋白具有较好的免疫原性，2014年，JANG等通过大肠埃希菌表达系统成功表达出源自HAV衣壳蛋白VPI的重组蛋白，通过免疫原性实验证明，该重组蛋白不仅可产生特异性抗体IgG，还可诱导脾细胞产生IFNγ和IL-4。综上，通过基因工程方法制备HAV基因工程疫苗，或许是可行的，但由于抗原蛋白高度依赖空间构像，表达出来的抗原蛋白可能在蛋白结构上存在一些差异，从而会出现抗原性较弱的现象[16]，这是攻关的瓶颈。因基因工程疫苗对人体的伤害会远低于传统病毒疫苗，从保证易感人群健康的角度看，它终究会取代传统疫苗。

4 结语

中国地域辽阔、人口众多。随着改革开放和人民生活水平的提高，群体聚餐的情况大幅度增加。近几年，很多工厂、公司、机关还开设了午餐，街头、巷尾到处可见烧烤、小吃，如不注意公共卫生就会给甲肝流行以可乘机会。地震、洪涝等自然灾害，更易造成甲型肝炎发生爆发流行。有鉴于此，应该重视甲肝的流行病特征。举全民之力消灭甲肝病毒的传染源、切割其粪-口的传播途径，重中之重是强化儿童及易感人群疫苗接种的覆盖率，让甲型肝炎在我们的生活中逐渐消失。