诺奖点燃希望：为癌症杀手松绑

张田勘

负免疫调控治疗癌症是并不直接攻击癌细胞，而是充分发挥人体自身免疫系统的强大功能治癌，因此也较少对自身的健康细胞和组织造成伤害，是一种新的癌症疗法。

诺贝尔奖官方网站在今年秋天，发布了这样一句评语：

“100 多年來，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯·阿利森和日本的本庶佑，以此表彰他们在“发现负免疫调控治疗癌症”方面做出的伟大贡献。

他们的这一发现有多伟大？不夸张地说，这一发现可能从此改变人类癌症治疗的方法。简而言之，研究成果可以实现一种利用免疫疗法形成的“广谱抗癌药”，阻断了多种肿瘤信号通道的受体。更简单点儿来讲，就是要癌细胞在让人死亡的路上，没法继续走下去。

要了解负免疫调控疗法，首先要了解免疫系统及其功能。人体的免疫系统主要由T细胞和B细胞，以及许多抗体、细胞因子等组成。如果有细菌入侵以及人体出现癌细胞，免疫系统就会把它们当作敌人来清除和攻击。

但是，免疫系统也会因种种原因而无法识别癌细胞和细菌，同时前者也可能施展一些小伎俩来干扰免疫系统。比方说，癌细胞会派出一些特工，蒙住免疫T细胞的眼睛不让其识别癌细胞，这些特工还会对T细胞施以小恩小惠，收买免疫细胞，让它们成为内鬼，不能发挥全部力量来攻击癌细胞。即便不是癌细胞派出特工，人体内也有一些游手好闲的分子像拦路虎一样，有意无意中地蒙住T细胞的眼睛和捆住T细胞的手脚。

阿利森和本庶佑分别发现了癌细胞派出束缚免疫T细胞的两种分子，并促成了医药公司研发相应的药物来治疗癌症，因此获得今年的诺贝尔医学奖。

阿利森发现的是细胞毒性T细胞相关抗原——CTLA-4，本庶佑发现的是程序性细胞死亡蛋白——PD-1。CTLA-4的作用是，抑制免疫T细胞的活性，因而能降低和减弱免疫系统对癌症的攻击力；PD-1的作用是让免疫细胞死亡，也就是在抑制免疫系统。

所以，CTLA-4和PD-1都可以统称为免疫抑制分子。这就促使阿利森和本庶佑思考：既然CTLA-4和PD-1都有抑制免疫系统的功能，如果解除它们对免疫细胞的抑制，就可以解放免疫细胞，这等于去除了蒙在T细胞眼睛上的黑布和解除了捆住T细胞手脚的铁镣。T细胞被解放，对癌症的杀伤力也会增强，治疗癌症也就有把握。

既然CTLA-4和PD-1是免疫抑制分子，再设计一种方式来抑制它们，也就是抑制的抑制，这种方法可以得到“负负得正”的结果，这种调控也称为免疫负调控。换一种比喻，CTLA-4和PD-1是一种“刹车分子”，能让T细胞刹车。但是，抑制了CTLA-4和PD-1就等于松开了T细胞的刹车，让T细胞能甩开膀子大干，杀灭癌细胞。

阿利森和本庶佑想出了什么办法来松开“刹车分子”呢？答案是抗体。抗体是人体内原本就有的物质，但是，通过生物工程，研究人员也能生产许多人造抗体，专门用来堵住CTLA-4和PD-1这样的“刹车分子”。

阿利森和美国医药公司百时美施贵宝合作，研发出了易普利姆玛单克隆抗体，商品名为伊匹单抗，这种抗体实际上就是一种定向制导导弹，专门瞄准CTLA-4分子，阻止CTLA-4分子对T细胞的抑制。

在临床实验阶段，这款新药表现出了优异的成绩。

伊匹单抗的试验结果是，对大约1/3的病人有效。美国食品与药物管理局一看这效果还不错，便在2011年对其开绿灯，用到临床上治疗黑素瘤。

本庶佑则和日本的小野药品工业株式会社、美国百时美施贵宝公司、默沙东公司联合研发了帕姆单抗和纳武单抗，这也是两种定向制导导弹，专门锁住PD-1分子，解除其对T细胞的束缚。在临床试验中，纳武单抗治疗转移性黑素瘤的有效率为32%，帕姆单抗的有效率为24%。治癌效果居然都比伊匹单抗还好，美国政府当然鼎力支持，将审批手续简化，并于2014年批准两款新药用于治疗黑素瘤。

虽然得到了政府的支持，但真正让帕姆单抗一战成名，还是因其为美国前总统卡特治疗癌症。

2015年8月，90多岁的卡特确诊患恶性黑色素瘤，并且癌细胞已经向肝脏转移。此后，卡特接受了肝脏手术，切除了肝脏上黑色素瘤转移灶。但几个月后，医生在他的大脑内又发现4个黑色素瘤转移灶，卡特当时就认为他命悬一线，称自己的命运“已掌握在上帝手中”。

但是，在服用帕姆单抗仅4个月后，卡特和其治疗的医生公布了一个好消息，卡特大脑内的4个黑色素瘤转移灶竟然全部消失。这种“在上帝手上抢人”的神奇疗效立刻震惊世界，免疫调控疗法也被患者认可。

广东省肺癌研究所的吴一龙教授带领团队对一些晚期肺癌患者进行试用，发现患者使用纳武单抗后的生存效果显著提高，与化疗相比，使用单抗的病人可降低死亡风险32%。目前，纳武单抗已经用来治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍金奇淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等。

但是，抗体免疫疗法也有副作用，例如，常见的副作用是疲劳、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、恶心和便秘；最严重的副作用是因为免疫系统的杀伤力太强，会伤及自身的健康组织和器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏及产生激素的腺体。

除了副作用，免疫疗法难以在短时间普及的原因还有一个，就是贵。比如，去年10月，美国推出一款用于治疗急性淋巴细胞白血病的新药，名为Yescarta，虽然效果显著，但它一个疗程就要40万美元，而且还不在医保范围之内，这必然是一般病人难以接受的。

虽然说，癌症免疫疗法还有许多问题要研究，但从现有的研究来看，其优势依然是明显的。相信随着医学研究的进步和医疗成本的下降，免疫疗法很可能会和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。还有一个好消息是，我国药监局已经为PD-1抑制剂的审批设置了绿色通道。相信不久后，它会被应用到更多适应症。中国患者，可能会第一时间享受到这次医疗革命的研究成果。