灵芝多糖降血糖机制的研究进展

刘亚萍，张泽生，2，3，*，李雨蒙，张文菱子，王梦

（1.天津科技大学食品工程与生物技术学院，天津300457；2.天津科技大学食品工程与生物技术学院，食品营养与安全教育部重点实验室，天津300457；3.天津食品安全低碳制造协同创新中心，天津300457）

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性代谢疾病，主要特征为高血糖，由胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍所致，包括I型和II型两种[1]。I型糖尿病为少年发病型，是胰岛素分泌绝对不足引起的。II型糖尿病为成年发病型，占糖尿病病例的90%以上，是胰岛素分泌缺陷或胰岛素功能障碍引起的[2]。糖尿病通常还伴随着多种并发症，如冠心病、脑血管和外周血管病变、肾病和视网膜病变、糖尿病骨质疏松等[3]。近年来，随着经济的发展，生活水平的提高及人均寿命的延长，糖尿病发病率迅速增长，已成为世界各国越来越严重的一个公共卫生问题[4]。我国虽是世界上糖尿病患病率较低的国家，但糖尿病患者的人数已居世界第二位（仅次于美国），增长速度惊人[5]。目前，糖尿病及其并发症的治疗效果并不理想，常规降糖药物具有低血糖、血糖波动大、胃肠道反应等多种副作用，且造价较高[6]。因此，开发新型、安全、高效的降血糖药物和保健食品，对于预防和改善糖尿病，延缓其并发症发生发展具有重要意义。

灵芝（ganoderma lucidum），又名芝草、菌灵芝、木灵芝、赤芝、铁菌等，是多孔菌科真菌灵芝的干燥子实体[7]。现代医学认为，灵芝是滋补强身、扶正固本的珍贵药品，长期服用有轻身延年益寿之功效[8]。近年来，国内外大量研究表明，灵芝多糖是灵芝的有效成分之一，其种类很多，有水溶性多糖、酸性多糖和碱性多糖[9]。目前，已分离得到的灵芝多糖有200多种，主要以杂多糖形式存在。其中大部分为β型葡聚糖，少数为α型葡聚糖[10]。单糖组成主要包括：岩藻糖、木糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、葡萄糖酸、半乳糖酸、葡萄糖胺、半乳糖胺等[11]。一些药理学研究发现，灵芝多糖在免疫调节、抗辐射、抗衰老、降血糖以及抑菌抑癌等方面有着极其重要的生理作用[12-16]。本文主要针对灵芝多糖的降血糖机制做了简要概述。

1 提高胰岛素水平，降低血糖含量

糖尿病的持续高血糖状态，可导致血液中葡萄糖醛基或酮基与体内蛋白质分子中赖氨酸或羟赖氨酸的ε-氨基进行非酶糖基化反应[17]。长期的高血糖还会引起全身多系统的代谢障碍，导致大血管和微血管病变[18]。高血糖时超氧化物的产生也会使得多元醇通路和相关蛋白激酶等激活[19]，引起细胞功能紊乱，严重影响糖尿病患者的生活质量，甚至危及生命。因此控制血糖是预防和治疗糖尿病及其并发症的首要任务。灵芝多糖可以依据机体内血糖浓度的高低，有效调节胰岛素分泌，长久维持血糖的稳定，预防糖尿病及其并发症的发生及发展[20]。

单峰[21]等将24只大鼠随机分为正常对照组、妊娠期糖尿病模型组、灵芝多糖治疗组。分别检测其0、7、14 d空腹血浆血糖和胰岛素水平。结果显示：灵芝多糖治疗组大鼠空腹血糖明显降低，胰岛素水平显著增高（P＜0.01）。从而得出结论：灵芝多糖具有缓解妊娠期糖尿病的作用，其机制可能和上调胰岛素水平有关。罗佳等[22]采用经链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型，观察灵芝多糖对2型糖尿病大鼠心肌组织中晚期糖基化终级产物及其受体表达的影响，探讨其防治糖尿病大鼠心肌病变的作用机制。研究结果表明：灵芝多糖可有效降低血糖、升高血浆胰岛素水平，抑制心肌组织中晚期糖基化终级产物及其受体的表达，从而实现其保护糖尿病大鼠心肌健康的作用。郑丽等[23]利用高糖高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型，研究灵芝多糖对其心肌纤维化的保护作用。结果显示：中、高剂量的灵芝多糖可显著提高2型糖尿病大鼠胰岛素水平，降低血糖含量，增强体内过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，明显改善心肌交联程度，有效预防糖尿病及其并发症。Schwede F等[24]通过研究发现灵芝多糖可结合G蛋白偶联受体，在多种细胞第二信使的参与下，激活并增加蛋白激酶A、蛋白激酶B和磷脂酰肌醇激酶3，提升胞内环腺苷酸浓度，抑制细胞钾离子通道，引起胞外钙离子内流，从而提高机体胰岛素水平，降低血糖含量。

2 降低机体氧化应激水平，修复胰岛损伤

糖尿病患者体内普遍存在着氧化机制的代谢紊乱，主要表现为各种抗氧化酶活性低下、氧化应激增强、自由基清除障碍等[25]。高糖环境还会造成体内活性氧连锁反应，在一定程度上促进糖尿病及其并发症的发生。预防和治疗糖尿病，可以从病源着手，干预氧化应激，消除病因，恢复血糖、血脂水平；也可以从病理着手，阻断氧化应激发生、清除氧化应激产物等[26]。灵芝多糖可通过有效的抗氧化作用，显著降低体内氧化应激水平，修复胰岛损伤，改善胰岛β细胞功能，从而调节机体血糖水平。

唐志刚等[27]通过高脂饲料联合小剂量链脲佐菌素所诱导的2型糖尿病大鼠模型，研究灵芝多糖的降血糖机制。结果显示：灵芝多糖可有效提高血清和胰腺中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，显著降低一氧化氮和丙二醛水平。经HE染色等形态学检测显示灵芝多糖还能明显减轻2型糖尿病大鼠胰岛萎缩，增加胰岛β细胞的数目。杨斌等[28]通过研究发现：一方面，灵芝多糖可以显著提高由链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠胰腺酶促防御体系中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶浓度，从而恢复机体内的防御平衡，减少自由基的产生，保护胰腺组织免受链脲佐菌素引起的病变和损伤。另一方面，灵芝多糖还可以通过下调胰腺组织内的一氧化氮合成酶基因表达水平，减少一氧化氮的释放，最终减少因过量一氧化氮而引起的胰腺细胞凋亡。冯艳等[29]研究灵芝多糖对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠胸主动脉内皮损伤的保护作用及对糖尿病大鼠胸主动脉氧化应激的影响。结果表明，灵芝多糖可使糖尿病大鼠模型体内过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平显著提高，血清总胆固醇和甘油三酯水平明显降低。经HE染色观察，灵芝多糖高剂量组在光镜下主动脉内膜增厚，内皮损伤、中膜增厚的情况有所改善。从而结论：灵芝多糖可减轻糖尿病大鼠体内氧化应激水平，且有减轻脂质过氧化作用，对糖尿病胸主动脉并发症的发生发展有一定的预防作用。

3 改善胰岛素抵抗

糖尿病患者往往伴随着糖代谢的紊乱，体内组织细胞对血糖利用能力降低，血脂代谢异常，血浆自由脂肪酸水平升高[30]，并以有毒的神经酰胺、长链脂酰辅酶A及神经鞘脂类形式堆积于肌肉、肝脏、胰腺和动脉等处，导致胰岛素受体的数量和活性降低，从而降低组织对胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗[31]。而胰岛素抵抗又会进一步导致胰岛β细胞功能下降，患者的胰岛素代偿机制崩溃，最终发生Ⅱ型糖尿病[32]。灵芝多糖能够有效改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，抑制糖异生作用，从而达到降血糖目的[33]。

滕宝松等[34]利用链脲佐菌素致糖尿病大鼠模型，探讨灵芝多糖的降血糖机理。结果显示：灵芝多糖可通过降低体内肝脏和骨骼肌中蛋白酪氨酸磷酸酶的基因表达水平，降低骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶活性，进而调控胰岛素受体β亚基的磷酸化水平，降低胰岛素抵抗指数。另外，灵芝多糖还可以有效改善2型糖尿病大鼠体内与代谢紊乱综合症相关的血脂生化指标，如降低机体内自由脂肪酸、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，缓解胰岛素抵抗。曹慧等[35]采用高脂饲料喂养大鼠4周后，腹腔注射链脲佐菌素诱导建立2型糖尿病大鼠模型，分组给予不同剂量灵芝多糖4周，观察血糖及血清生化指标。结果显示：随着灵芝多糖剂量的增大，其降血糖作用逐渐增强，且能显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平，与阳性对照药物格列苯脲相比，灵芝各剂量组降低血脂的作用略弱。推测其可能在一定程度上缓解了胰岛素抵抗，增加了胰岛素分泌指数。刘聪等[36]利用地塞米松联合胰岛素诱导3T3-L1脂肪细胞产生胰岛素抵抗，研究灵芝多糖对3T3-L1胰岛素抵抗细胞模型磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖转运蛋白表达的影响，探讨灵芝多糖改善胰岛素抵抗的分子机制。结果显示，灵芝多糖可通过提高磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖转运蛋白的表达，参与胰岛素抵抗状态下3T3-L1细胞的葡萄糖代谢，改善3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗，使得细胞对葡萄糖的摄取量明显减少，从而达到降血糖目的。

4 增加糖代谢酶活性，加速葡萄糖分解

糖尿病患者长期暴露于高血糖、高血脂环境下，使得葡萄糖生成和利用机制发生代谢紊乱，葡萄糖激酶活性存在缺陷，导致葡萄糖-6-磷酸酶过表达，从而破坏葡萄糖激酶对葡萄糖-6-磷酸向葡萄糖转化的抑制作用[37]。持续的内分泌功能恶化改变了糖酵解酶和糖异生酶的活性，加剧了代谢紊乱，从而导致外周组织葡萄糖利用率降低[38]。灵芝多糖能够增强葡萄糖代谢相关酶的活性，提高外周组织对糖的利用，加速葡萄糖的分解[39]。

张灵芝等[40]应用四氧嘧啶诱导建立糖尿病大鼠模型，随机分组并给予不同剂量的灵芝多糖，观察其血糖、胰岛素和葡萄糖激酶等指标的变化。结果显示：灵芝多糖可有效降低血糖含量，且随着灵芝多糖剂量的增大，降血糖效果越发显著。其可能机理是灵芝多糖能明显增强葡萄糖激酶活性，促进葡萄糖磷酸化，生成6-磷酸葡萄糖，加速葡萄糖的利用和肝糖原的合成。Seto[41]等利用肥胖型糖尿病小鼠来研究灵芝多糖水提物的药理作用。研究表明，灵芝多糖水提物能够通过抑制肝肽基因和肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达，降低血清葡萄糖的水平，从而改善2型糖尿病小鼠的血糖状况。Hikino H[42]研究发现灵芝子实体多糖能增加正常小鼠和四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠的血浆胰岛素水平，提高肝葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和葡萄糖-6磷酸脱氢酶的活性，降低肝6-磷酸葡萄糖和糖原合成酶的活性，但不影响己糖激酶和糖原磷酸化酶的活性，并通过强化参与肝脏糖代谢的各种关键酶的活性，加速葡萄糖代谢，从而达到降血糖目的。

5 讨论与展望

综上所述，灵芝多糖可通过提高胰岛素水平，降低氧化应激水平，改善胰岛素抵抗，增强糖代谢酶活性等途径来实现降血糖作用。由于糖尿病的病因较多、发病机制复杂，单一靶点的化学药物不易取得较为满意的治疗效果。目前大量实验报道已充分证实天然植物多糖对糖尿病具有较好的治疗作用，同时副作用较少。因此，从植物多糖中探求新的天然抗糖尿病药物将成为新的热点，为寻找降血糖新药开辟了一种新的途径。而灵芝多糖降血糖作用靶点多，改善糖尿病症状明显，还可增强糖尿病患者体质，如果将其制品应用于食品、保健品中，将会满足糖尿病患者，开发前景非常广阔。

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