抗凝血类灭鼠药中毒患者凝血功能分析

李林

灭鼠药是指一类可以杀灭鼠类的化学物质，分为急性和慢性两类。近年来，毒鼠强等急性灭鼠药由于毒性强，且无特效解毒剂［1］，许多国家已经禁止使用。目前推荐使用以4-羟基香豆素类的溴敌隆（bromadiolone，又名“乐万通”）、溴鼠灵（brodifacoum，又名“溴鼠隆”、“大隆”）等为代表的第二代长效抗凝血杀鼠剂，因其抗耐药性好而被广泛应用。人类抗凝血类灭鼠剂中毒在世界范围内屡有报道，最多见的摄入原因包括误食［1-3］、自行服毒［4-5］等，如救治不及时，将会对患者造成长期甚至是致命伤害。现对我院2015年1月—2017年5月确诊的56例抗凝血类灭鼠药中毒患者入院1 d的凝血指标进行回顾性分析，报告如下。

1 材料和方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月—2017年5月住院的有明确灭鼠药接触史或摄入史，确认误食和自行服用溴敌隆、溴鼠灵的患者56例，除外肝功能异常患者。其中女性31例，男性25例；年龄15～86岁，平均（50.5±35.5）岁；接触溴敌隆32例，接触溴鼠灵24例。

1.2 检测指标 所有患者在入院时检测了凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）、凝血酶原时间比值（prothrombin time ratio，PTR）、国 际 标 准 化 比 值（international sensitivity index，INR）、纤 维 蛋 白 原（fibrinogen，FIB）以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等出凝血指标，并对PT、APTT、TT、PTA、PTR、INR、FIB进行纠正试验，比较两个试验数据的差别。由于严重的肝脏疾病会导致PT及APTT延长，故研究中排除了肝功能异常患者。

1.3 仪器与试剂 日本希森美康CS5100凝血分析仪，试剂由德国西门子公司提供。检测方法严格按照仪器操作说明进行，每日进行西门子配套质控监测，以保证结果的准确性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 49例抗凝血类灭鼠药中毒患者凝血指标异常56例患者中，纠正前有49例凝血指标PT、APTT延长，47例PTR、INR增高，45例凝血因子Ⅷ增高；49例患者PTA、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ全部减少，FIB、TT和凝血因子Ⅺ均在参考值范围内；纠正试验后PT、PTA、PTR、INR及APTT全部正常，纠正前后比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。异常凝血象纠正试验前后值比较见表1，凝血因子结果见表2。

表1 49例抗凝血类灭鼠药中毒患者凝血象纠正试验前后值对照

表2 49例抗凝血类灭鼠药中毒患者凝血因子水平与我院参考值对照

2.2 7例抗凝血类灭鼠药中毒患者凝血指标正常或部分异常 7例患者中有2例凝血指标均正常，5例PT、APTT全部正常。2例患者PTR、INR、凝血因子Ⅷ增高，凝血因子Ⅶ减低；1例患者PTA增高，凝血因子Ⅸ减低；另外2例患者中，1例仅凝血因子Ⅷ增高，1例凝血因子Ⅸ减少。其余凝血指标未见异常。

3 讨论

灭鼠剂是一类用于控制鼠害的农药，第一代急性灭鼠药毒鼠强又名没鼠命,化学名为四亚甲基二砜四胺，简称424，为微溶于水的白色粉末，属于有机氮化合物，毒性大，为氟乙酰胺的3～10倍，化学性质稳定，体内存留时间长，是一种中枢神经兴奋剂，人的口服最低致死量为5 mg/kg，属剧毒杀鼠剂，无特效解毒药［6］。国家明令禁止使用毒鼠强，而推荐使用第二代慢性灭鼠剂。慢性杀鼠剂指鼠食后在数天内毒性发作致死的杀鼠剂，主要成分为茚满二酮和4-羟基香豆素［7］。第二代灭鼠剂包括溴敌隆、溴鼠灵等，是香豆素类化合物，能够破坏老鼠体内的凝血酶原，造成各脏器及黏膜大面积出血致其死亡，故统称为抗凝血类灭鼠药［8］。溴鼠灵等的毒性为华法林的100倍［9］，又被称为“超级华法林”。我国引起动物或人中毒最常遇到的抗凝血杀鼠药为溴敌隆和溴鼠灵［10］。从对我院灭鼠剂中毒患者的分析中也发现，主要是溴敌隆和溴鼠灵这两种灭鼠药所致，与文献报道一致。

PT反映外源性凝血途径中凝血因子的含量与活性，用来证实先天性或获得性凝血酶原、FIB疾病凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺乏；APTT主要反映内源性凝血途径中凝血因子的含量与活性，用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺乏。而肝脏在凝血系统平衡的维持中具有重要作用，血浆中大部分凝血因子、抗凝因子、纤维蛋白溶解因子都是在肝脏中合成的［11］。抗凝血类灭鼠药的中毒机制为：在凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ各自的分子结构中均含有数量不等的γ-羟基谷氨酸残基，在肝脏合成过程中必须依赖维生素K参与羟化反应，因此称之为依赖维生素K的凝血因子，而抗凝血类灭鼠药干扰维生素K参与谷氨酸γ-羟基形成γ-羟基谷氨酸，从而引起维生素K依赖性凝血因子的活性降低，影响凝血酶原合成，导致PT延长，引起出血［12-13］。本文这56例接触或误食灭鼠药患者中，有49例凝血功能异常且有出血倾向，中毒时间均在8 d以上。表1结果显示，凝血象PT、APTT较试验参考值显著延长，PTA降低，PTR和INR升高，经纠正试验后结果全部恢复正常。凝血因子Ⅷ略有升高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ显著降低。符合因抗凝血类灭鼠药中毒导致获得性凝血功能障碍，而引起的维生素K依赖性凝血因子缺乏症的症状。统计结果发现，49例灭鼠药中毒患者FIB和TT结果均在参考值范围内，与文献报道略有差异［14］。

分析本文还发现，有7例灭鼠药中毒患者及时送医后凝血象正常或仅部分凝血因子异常，其中2例凝血指标均在参考值范围内，另外5例凝血因子有轻度的增高或减低。这与溴敌隆和溴鼠灵只抑制肝脏合成新的凝血因子，对已经合成的凝血因子并无直接对抗作用，必须等血液循环中已合成的凝血因子浓度下降时才会出现出血倾向有关；同时其对凝血因子的抑制程度又主要与这些凝血因子在体内的生物半衰期有关。凝血因子Ⅶ的半衰期为4～6 h，最先受到影响；凝血因子Ⅱ的半衰期接近72 h；凝血因子Ⅸ的半衰期为16～30 h；凝血因子Ⅹ的半衰期为30～34 h；凝血酶原的半衰期较长，为36～72 h，一般在中毒后5～10 d才可使其降低到最低浓度；因此该类灭鼠药从中毒到发病的潜伏期较长。文献报道溴敌隆中毒一般在服药3～10 d后才出现凝血时间延长、出血等症状［14-17］。董建光等［13］报道，少量服毒者可在中毒潜伏期3～5 d内出现恶心、呕吐、腹部不适、食欲减退、精神不振、低热等症状，常可自愈。当服用较大剂量时，可在数小时内发病，中毒潜伏期后可出现广泛性出血［18］。这7例病例凝血象也可能与其接触量和接触时间有关系，患者因服药较少或服药后得到及时送医，故凝血象暂时正常或部分异常，但这类患者仍需及时救治。

近年来由于多种原因，由溴敌隆和溴鼠灵抗凝血类灭鼠药引起的中毒患者逐渐增加，其临床表现及病程特点与传统的急性灭鼠药中毒不同，容易造成对该病的误诊误治。因人类口服这类灭鼠药后常不会立即发病，带有一定迷惑性，故对询问有明确服毒史的患者应及时给予维生素K1治疗，为后续抢救及降低病死率赢得宝贵的时间和机会。通过分析急性中毒的常见原因及特点，有重点的加强毒物监管，重视健康教育，树立良好的生活习惯，保持身心健康，对积极预防中毒是非常重要的［19］。

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