不同频率重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的对照研究

杨 琪，余 茜，2(.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院康复科，四川 成都 60072)

据流行病学调查显示，脑卒中病死率居疾病谱第3位，病残率目前已高居疾病谱首位[1]，卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)更是卒中后的常见并发症[2]，其发病25%～79%[3]。近年来，PSD逐渐被临床医生重视，因为其严重影响到患者生活质量和社会心理状态，阻碍康复进程[4]。目前，针对PSD尚无一种特效疗法，对于处在脑卒中恢复期伴有抑郁的患者，减轻抑郁，改善脑循环、神经保护等用药疗效通常有限，因此，寻找有效的改善PSD的手段，已成为本领域研究者越来越关注的问题。

自2005年中国诞生第一台重复经颅磁刺激仪以来，10余年的时间里，rTMS作为一种无创，并发症少，安全的治疗工具[5]，已在国内外治疗抑郁症方面取得肯定疗效[6]，卒中后早期开展rTMS治疗有益于减轻患者抑郁状态，改善患者日常生活能力[7]。目前，何种频率治疗PSD疗效更好，国内外尚无统一定论[8]。因此，本实验采用低频及高频rTMS治疗，以探讨不同频率rTMS对PSD的干预效应及对生活能力的改善情况，以便为临床治疗提供依据，特介绍如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年1月至2017年6月期间四川省人民医院康复科收治的不伴有认知功能受损的卒中后抑郁患者共120例。纳入标准：①符合全国第四次脑血管病学术会议修订的脑卒中诊断标准[9]，经头颅 CT 或 MRI扫描确诊；②病程小于3月；③年龄18～75岁；④抑郁症状为首发，抑郁诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(Chinese Classification of Mental Disorders-3，CMD-3)[10]，且汉密尔顿抑郁量表-17项(hamilton depres-sion scale，HAMD-17)评分≥8分[11]。⑤右利手；⑥首次发病或既往发病无后遗症；⑦神志清楚，能表达个人意愿，理解力正常，MoCA(北京修订版本)评分≥26分[12]；⑧知情同意参加研究，并经医院伦理委员会批准。排除标准：①卒中急性期意识障碍；②并发严重多器官功能障碍或其他躯体性重大疾病；③有个人或家族抑郁症史、癫痫病史、精神病史；④颅内感染或肿瘤；⑤失语；⑥认知障碍；⑦体内有金属异物或植入特殊装置者。按随机数字表法分为低频组、高频组、对照组各40例。三组患者性别、年龄、病程、受教育年限、MOCA评分等一般资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1常规药物治疗和康复训练 三组均给予常规药物治疗及康复训练，常规药物治疗包括营养神经、改善循环、调脂稳斑、降糖降压抗血小板聚集，盐酸舍曲林片(商品名：左洛复，辉瑞制药有限公司，规格：50 mg/片，14片/盒)，用法：50 mg顿服，一日一次。同时，由三名经过培训并取得专业格证书的康复治疗师给予偏瘫肢体综合康复治疗，每天一次，每次1小时，每周5天，为期4周。

1.2.2rTMS治疗 低频组及高频组在以上基础上加rTMS治疗，rTMS采用武汉依瑞德公司生产的经颅磁刺激仪，型号为CCY-I。刺激线圈为直径为9 cm的8字形线圈。按10-20国际脑电记录系统放置于F3点，高频rTMS刺激左额叶背外侧区[13](dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，低频rTMS刺激右侧DLPFC区，治疗时线圈与头皮相切，嘱患者取仰卧位，尽量避免头部移动。参数设置：高频组刺激频率为5 Hz，低频组刺激频率为1 Hz，磁场强度均给予80%运动阈值(MT)；每次刺激5 s，间隔20秒，20次脉冲/序列，48个序列/次，刺激时间20分钟，共计960次脉冲；每天1次，每周5天，疗程4周。对照组：随机选择刺激位置，不接通电源，刺激疗程同磁刺激组。患者治疗时，环境保持安静，嘱咐其适当放松，去除身上一切金属物品，并有专业康复技师或医师陪同，若有出现癫痫等严重不良反应，立即停止治疗，予以处理。rTMS治疗期间，抗抑郁药用量及用法不变。

1.3评定标准由一名经过专业培训并取得康复治疗师资格的治疗师分别于治疗前、治疗第2周末、治疗第4周末评定三组患者HAMD及MBI评分。①HAMD-17项评定：评定HAMD-17抑郁量表：评分>7分，≤17分为轻度抑郁；>17分，≤24分为中度抑郁；>24分为重度抑郁。② 日常生活能力评定：评定MBI量表：正常100分，≥60分，生活基本自理；41～59分中度功能障碍，生活需要帮助；21～40分重度功能障碍，生活依赖明显；≤20分，生活完全依赖。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0软件包进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，治疗前后组内比较采用配对t检验，组间两两比较采用LSD检验，计数资料采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后HAMD、MBI评分变化治疗前三组HAMD及MBI评分组间比较，差异无统计学意义(P< 0.05)。治疗第2周末，高频组与低频组HAMD及MBI评分均优于对照组(P< 0.05)，但低频组与高频组比较差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗第4周末，高频组HAMD及MBI评分优于低频组及对照组(P< 0.05)。见表2。

2.2不良反应三组患者治疗后仅3名出现轻微头痛，稍作休息后自行缓解，余患者未出现抽搐、恶心等明显不适。

表2 治疗不同时段三组患者HAMD及MBI评分比较 (分)

a与治疗前组内比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05；c与低频组比较，P< 0.05

3 讨论

PSD为脑卒中患者的常见并发症。主要表现为情感低落，兴趣减退，快感缺失等抑郁心境[14]，症状多持续在2周或以上，但因患者本身脑卒中症状影响，抑郁情绪易被临床医生忽略。相关研究提示[15]，PSD可严重影响患者功能康复及预后转归，加重家庭及社会负担。鉴于药物疗法的局限性，目前，非药物治疗形式逐渐增多，包括运动治疗、光疗、音乐疗法等[16]，其中，经颅磁刺激疗法因其安全无创日益受到重视[17]。

DLPFC区是重要的神经组织区域，也是精神活动最主要的场所，因此，参考大量研究均选用左侧DLPFC区作为刺激部位。针对PSD的发病机制，目前国内外尚无统一定论，主流学说包括以下两种：①生物学机制：参与情感调节的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元位于脑干，其轴突经过丘脑下部、基底节，环绕胼胝体和放射冠，最后到达额叶皮质，当急性脑卒中累及并破坏以上相关结构时，可造成去甲肾上腺素和5-羟色胺水平下降，因而患者容易出现抑郁[18]。②社会心理学机制：脑卒中后家庭、社会、生理等多种因素影响导致生理及心理平衡失调从而引起反应性抑郁状态[19]。但目前多数学者认为PSD病因机制复杂，患者卒中程度、年龄、性别、受损部位、卒中次数、神经功能缺损程度等均可与PSD发病相关[20]。rTMS是一种无痛、无创性物理治疗技术，利用时变的脉冲磁场使作用部位产生感应电流，作用于中枢神经系统，改变皮层神经细胞的动作电位，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应。

不同频率的rTMS对皮层的调节作用也不同：通常高频rTMS(频率>1 Hz)增加大脑皮层的兴奋性，低频rTMS(频率≤1 Hz)则降低皮层的兴奋性。基于抑郁症患者双侧半球额叶皮层活动的不对称性，目前研究rTMS对抑郁症的效应分为三大模式：右侧DLPFC低频rTMS的抑制模式，左侧DLPFC高频rTMS的兴奋模式以及二者的联合作用模式。同时，左侧大脑皮质与情绪行为的表达有关，而右侧大脑皮质与情绪行为的退缩有关，有研究提示抑郁障碍时可能存在左侧皮质活动性减退，右侧皮质活动性代偿性增加[21]。因此，本实验给予不同频率磁刺激两侧大脑，于治疗第2周末和第4周末时磁刺激治疗组均取得了显著疗效。但在治疗第2周末时，高频组与低频组疗效基本相当，可推断：在治疗初期，不同频率的rTMS通过作用于DLPFC区，均可改善大脑局部功能，从而改善抑郁情绪，这与Fitzgerald等[22]的研究报道一致。随着抑郁情绪改善，患者主动参与康复的意愿得到提高，MBI评分也随之升高；治疗第4周末时，高频组HAMD及MBI评分优于低频组(P< 0.05)，说明在疗程为4周时，高频磁刺激的优势逐渐凸显，这一结果与Seo Young Gu等[23]的研究一致。Dubin[24]通过研究大脑前额叶中央皮质γ-氨基丁酸及谷氨酰胺共振影响时提出：采用高频rTMS刺激后，所有抑郁症患者γ-氨基丁酸/谷氨酰胺神经递质释放明显提升，PSD神经传导通路的重建得到促进。相较于低频rTMS，高频rTMS对脑卒中后抑郁患者神经功能的恢复还具有一定积极作用[25]，同时可促进日常生活能力改善。综上，高频rTMS可能在促进神经递质释放、调节局部脑血流量、改善PSD及日常生活能力方面优于低频rTMS。

由于被刺激皮质区功能状态和刺激频率不同，所引起的生物学效应是不一样的，加上本实验样本例数及治疗时间有限，最佳治疗方案尚需大样本、多中心研究加以辅证，有研究证实[26]，重复经颅磁刺激在刺激停止后的一段时间内，作用仍然存在。今后，rTMS治疗PSD的介入时间及治疗时长，也需要进一步探索研究。

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