功能连接偏侧化在AD早期诊断中的应用研究

武旭斌，相 洁

(太原理工大学 现代科技学院，太原 030024)

AD俗称为老年痴呆症，潜伏期长不易被发现，且病变严重，损害不可逆，是一种严重威胁老年人健康的神经类疾病，如果没有积极治疗，患者用不了几年就会从最初较轻度的短期记忆丧失症状，发展到较为严重的完全失忆。

目前较为广泛的研究使用了MRI(magnetic resonance imaging)结构像，DTI(diffusion tensor imaging)等研究方案。这类方法的原理是如果病人疾病恶化，将伴随着脑部的形态变化，这类变化借助影像研究易于被发现。BEHESHTI et al利用结构像，提取了被试者的灰质相似矩阵作为特征，使AD、正常组的分类准确率到达了84.07%[1].TANG et al使用T1加权像以及DTI像调查了海马和杏仁核的形状差异和各向异性分数值，并将其作为特征，使AD与正常人的区分准确率达到了96.4%[2].而在最新的利用功能像进行疾病辅助诊断方面，CHEN et al在一组数据集上将全脑的116个脑区的功能连接作为特征，使得AD、非AD这两组被试的分类准确率提高到了82%，之后去除AD被试，又将所剩下的NC，MCI被试的分类准确率提高到了91%[3]。

综合起来，基于结构像和DTI技术的分类效果较好，部分研究分类准确率已经达到了较高水平，但是这种方法一般需要等到疾病晚期，大脑结构有明显萎缩时才能识别疾病，这是其一大缺点。而以探索血氧含量变化的功能像分析，可以很好地揭示包含在影像信息中的生理意义，具有较高的应用价值。使用功能像分析大脑疾病早期的功能变化，而不需要等到大脑结构的改变，这为早期疾病的辅助诊断提供了可能。而基于功能像的研究中，目前诊断准确率还有待提高，因此找到一种AD病人的功能异常指标将是进一步研究的重点。

大脑的左右半球存在结构和功能上的不一致，这种现象称为大脑的偏侧化现象。其中功能方面，通常语言功能表现出明显的左半球优势，而认知控制等功能则体现出右半球优势[4]。计算脑网络中的偏侧化指数(laterality index，LI)，能使偏侧化这一现象量化，从而更好地服务于其他研究工作[5]。已经有研究表明痴呆病人与正常人相比，大脑偏侧化现象存在明显的变化过程[6]。因此本文拟将偏侧化指数这一量化的指标作为特征进行分类，旨在提高分类准确率，更好地服务于疾病诊断。

1 方法

1.1 研究对象

本实验数据取自ADNI的公开数据集，ADNI全称为阿尔茨海默病症神经影像学倡导团体(alzheimer's disease neuroimaging initiative，ADNI)，网址(http://adni.loni.usc.edu/)。其中AD患者72人，正常老年人(NC)85人。年龄范围从43.2岁至87.6岁，具体信息如表1所示。

表1 被试信息表Table 1 Test information table

1.2 数据采集

受试者在平静闭眼的状态下完成数据采集，扫描间隔为3.3 s，共扫48层，采用升序隔层扫描，共140个时间节点。

1.3 制作对称模版

制作对称的T1像模版用于空间标准化，以消除由于标准化模版不对称而造成的偏侧化差异。首先将T1像模版进行翻转，然后将原图像和翻转后的图像取平均，制作成为新的对称T1像模版。

为了进一步探索大脑不同脑区的联系，且消除现有脑模版的不对称所带来的偏侧化影响，实验制作了对称脑模版。实验选用被广泛使用的AAL(anatomical automatic labeling，AAL)脑模版，将左右脑区翻转，并取交集，分别得到两个对称一致的脑区节点，再迭加形成最终90个对称脑区。

1.4 数据预处理

实验基于data processing assistant for resting-state fMRI(DPARSF v2.3)工具，在Matlab2009b上对图像进行预处理。针对每例数据的预处理流程为：a) 去除前10个时间点采集的图像数据；b) 以中间层为参考进行时间层校正；c) 头动校正；d) 去除6个头动参数、全脑平均信号、白质信号和脑脊液信号等协变量；e) 基于对称T1像模板进行空间标准化，重采样体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；f) 空间平滑，高斯核半宽全高为4 mm×4 mm×4 mm；g) 低频滤波。带通滤波的范围为：低频截至频率0.01 Hz，高频截至频率0.08 Hz。

1.5 构建半球网络

借鉴之前半球网络在正常被试大脑上的构建方法[7]，本实验将预处理之后的图像利用对称AAL模版提取时间序列，得到时间点乘以脑区数的文件。由于本实验研究左右半球各自的特性，故将1-89编号的左半球数据和2-90编号的右半球数据分别提取，各得到时间节点数乘以45的文件。详细流程如图1所示。

图1 网络构建过程Fig.1 Process of network construction

1.6 功能连接强度及其偏侧化

为了对比之前文献中的方法，首先计算之前文献常用的功能连接强度。本实验采用常用的皮尔逊相关(pearson correlation)方法，计算左右半球的功能连接强度，得到功能连接网络矩阵。

偏侧化指数最早由ITURRIA使用在结构脑网络矩阵的计算中[8]，计算公式如下：

这里将其移植到功能脑网络的连接强度矩阵中。其中，x(l)代表左脑指标的值，x(r)代表右脑指标的值。AS值为正代表左脑偏侧化，AS值为负代表右脑偏侧化。

1.7 特征选择

本研究采用单变量特征选择方法中的统计分析法，具有科学、精确以及客观等特点，在脑疾病研究中被广泛应用。

将上一步所得功能连接强度矩阵进行Fisher-Z变换，使之服从正态分布。针对两组被试左右半球的功能连接强度矩阵，分别进行左右半球不同组间的双样本t检验。阈值选取P值小于0.001，得到两类被试具有显著连接强度差异的脑区。

运用上一步偏侧化指数计算公式，计算功能连接强度矩阵的偏侧化指数，进行双样本t检验。阈值选取P值小于0.05，得到两类被试具有偏侧化指数显著差异的脑区。

1.8 分类

本实验侧重于特征选择，对于分类器并未进行过多优化，研究选择支持向量机分类模型。根据大量已有文献显示，SVM分类器对于生物信息研究具有优势[9]。在SVM分类器的参数中，本实验选取线性核函数，使用默认参数。首先，对于类别多的问题，当特征数较多时，时间消耗就成为必要的考虑因素，而线性核函数在此方面恰具有一定优势。其二，SVM线性分类器恰能弥补在生物信息研究中，样本数量较少的问题[10]。实验采用留一交叉验证，虽然其算法繁琐，但样本利用率最高，适合于小样本的情况。为了对比特征选择效果，实验首先只将功能连接强度作为特征进行分类，其次加入偏侧化指数特征后，再进行分类。

2 结果

2.1 左右脑功能连接强度差异特征

AD与NC的比较差异如表2所示。T值为正代表AD大于NC。阈值选取为P<0.001.特征数为39个。

表2 AD，NC功能比较差异Table 2 Differences on functional connectivity between AD and NC

2.2 功能连接偏侧化差异特征

实验计算了两组被试间功能连接强度的偏侧化差异，如表3所示。阈值选取为P小于0.05.特征数为25个。

表3 AD，NC功能连接差异Table 3 Differences on laterality index of functional connectivity between AD and NC

2.3 分类结果

由于本文使用二分类，评价二分类的指标常用的是受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)。图2、3中灵敏度是实际有病而且被正确诊断出来的概率。特异度就是实际没病而且被正确诊断的概率。AUC即ROC曲线的曲线下面积，最靠近左上角的曲线，此曲线即代表分类效果最佳的方案。

首先，将功能连接强度作为特征进行分类，结果如图2所示。其次，加入偏侧化指数后进行分类，结果如图3所示。最后，比较两种特征下的分类各项指标，如表4所示。

3 讨论

3.1 所选特征的生理意义分析

通过研究分析，可以看到一些出现频率较高的异常连接脑区，如海马、海马旁回、内嗅皮质、杏仁核、梭状回、颞中回、楔前叶、扣带回(包括后扣带回)、额中回、回直肌等。其中，海马、海马旁回、内嗅皮质负责记忆功能。杏仁核具有情绪、学习和记忆功能。梭状回负责视觉认知，颞中回有阅读，注视距离功能。楔前叶主要负责意识、认知、情景记忆。扣带回(后扣带回)负责行为、认知、情绪调节。额中回负责情感、语言、工作记忆。回直肌负责情绪、情感和内脏活动。根据已有文献表明，这些脑区都是AD与正常人相比高度病变的脑区[11]。

图2 以功能连接强度为特征的分类准确率Fig.2 Classification accuracy used functional connectivity

图3 以功能连接强度及其偏侧化指数为特征的分类准确率Fig.3 Classification accuracy used functional connectivity and its laterality index

类别AD，NC准确率/%灵敏度/%特异度/%AUC功能连接73．8972．2275．290．8393功能连接+偏侧化89．1790．2888．240．9358

有研究通过选取种子区域，考察种子区域与其他脑区的功能连接。WANG et al通过功能连接分析发现，与NC相比，AD组的右侧海马、双侧楔叶及后扣带回等区域的功能连接显著减低[12]。本实验与该结论一致。随后，又有研究者在全脑水平下，对AD患者进行了脑区间功能连接的相关性研究分析后发现，相比于正常对照组，AD患者的前额叶和顶叶间的相关性下降，在顶叶和枕叶等脑区的相关性上升[13]。本实验结果同样印证了这一观点。通过功能连接的结果可以看出，不同被试者右侧半球的连接要明显多于左侧半球的连接。正如DONALD在2012年通过对默认模式网络的研究发现，右侧结构半球可能是导致痴呆症的核心区域所在[14]。而本实验的结论在静息态功能脑网络方面与此结论相同。

功能连接的偏侧化指数检验仅能表示组间差异，这里关注功能连接出现偏侧化差异的脑区。本研究同时发现，AD，NC的眶部额上回与海马，以及枕下回与海马之间的连接出现差异，正如PEREIRA 2010年的发现，左侧海马的硬化，会导致更多的功能连接减弱[15]，因为左侧的变化，将导致偏侧化产生变化。

3.2 分类效果比较

在基于静息态fMRI的分类研究中，通常使用的方法是借助功能连接强度作为特征。本研究同样使用了这种特征。在使用功能连接强度作为特征的分类实验中，AD，NC的准确率为73.89%，而加入功能连接强度的偏侧化指数后，准确率提高到了89.17%，结果表明，功能连接强度的偏侧化指数的加入对分类效果有提高。

在最新的利用功能像进行疾病辅助诊断方面，CHEN et al在一组数据集上利用AAL模版将全脑的116个脑区作为感兴趣区，将其功能连接作为特征，使得AD，非AD这两组被试的分类准确率提高到了82%[3]，本实验仿照其方法，在半球网络上加入偏侧化指数后，使得准确率达到了89.17%，提升效果较为明显，同时达到了在基于功能像的研究中较为良好的准确率。

4 结论

随着越来越多的人老龄化，患有AD病症的人也越来越多，但是目前的医疗水平及手段还不能将这种神经退化性疾病完全治愈。如果我们对其能尽早的进行诊断并相应的进行药物干预，可以大大减缓AD的病情危害。如何找到新的具有实际医学意义的指标，使得病人与正常人的辅助诊断效率提升，是目前研究急需攻克的一个问题。

通过对AD研究现状的分析，发现许多研究人员的研究诊断方法中，有些运用大脑结构的变化区分被试类型，这种方法显然与尽早发现疾病的初衷不符。还有研究运用复杂庞大的特征信息进行分类研究，虽得到了很好的效果，但显然费时费力。

本课题提出了偏侧化这一指标作为特征，旨在为分类准确率提供贡献。提取被试者的功能连接，功能连接的偏侧化进行探索，通过统计分析得到了显著差异的特征，并且分析了选用这些特征时实际的生理意义。实验证明该指标有助于在传统方法上提高准确率。

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