疼痛与中脑导水管周围灰质磁共振研究进展

陈优，何来昌，谭永明

作者单位：

南昌大学第一附属医院影像科，南昌330006

疼痛是一种主观上的感觉，实为身体的一种警报，通常都会伴随着实际上的或潜在的组织伤害。疼痛感觉取决于伤害性刺激输入与中枢神经系统调节之间的动态平衡。下行疼痛调节系统(descending pain modulatory system，DPMS)是大脑调节疼痛感觉的机制之一，位于脑干中的中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)是疼痛下行疼痛调节系统的关键节点。磁共振技术可以无创检查脑组织结构和功能的变化，为研究PAG与疼痛相关研究提供了重要基础。

1 PAG的解剖基础

PAG位于中脑中心，人的PAG长约14 mm，宽4～5 mm[1]，有学者将PAG分成4个区：腹外侧(ventrolateral PAG，vlPAG)、外侧(lateral PAG，lPAG)、背外侧(dorsolateral PAG，dlPAG)和背内侧(dorsomeidal PAG，dmPAG)[2-4]。PAG作为一个实质性下行疼痛调节中枢，对脊髓背角和三叉神经核的伤害性传入起抑制和促进双重作用[5]，并且通过下行延髓头端腹内侧髓质(periaqueductal grayrostroventral medulla，PAG-RVM)途径促进中枢敏化、继发性痛觉过敏的发生而发挥调节作用[5-6]。PAG包括多种类型的神经递质(如L-谷氨酸、γ-氨基丁酸、阿片类药物、P物质等)，并且PAG与脊髓和三叉神经核I层的前脑、脑干和伤害感受神经元有明显的联系[7-9]。因此，PAG是疼痛调节处理和接受伤害性刺激输入相关网络的关键组成部分[10-11]。

2 PAG的结构改变相关研究

结构磁共振包括常规磁共振、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，通过这些结构磁共振及相关数据处理方法可以发现PAG的病变、体积、灰质密度、纹理特征等结构性变化。以前有研究发现常规MR成像显示PAG区域中的多发性硬化和梗死等特定病变可能会产生偏头痛样症状[12-17]。有一项研究[18]以16例慢性神经性疼痛术后患者为研究对象进行深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)，其DTI和纤维束成像显示不同的PAG区域的皮质束投射与相邻背外侧髓质的投射有所不同，表明腹侧PAG的DBS可能通过解剖学连接增加副交感神经活动以减轻疼痛，这与背侧可能通过交感神经机制起作用有所不同。对镇痛机制的研究，可以促进对自主神经中枢控制的理解，从而有助于了解疼痛之间的差异，最终才有可能为临床疼痛治疗提供新思路。Ito等[19]利用扩散峰度成像发现发作性偏头痛(episodic migraine，EM)患者PAG平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)值同时都明显高于健康人群对照组，而分数各向异性(fractional anisotropy，FA)值却没有显著差异，EM患者存在PAG扩散峰度的选择性改变。PAG中MK和MD值同时升高可能是由于长时间重复性偏头痛发作期间反复过度活化或PAG自由基损伤引起的伴随性胶质增生和脱髓鞘[20-21]，这些研究再次说明PAG的细微小结构变化参与了偏头痛的发生过程，并与其病理学机制有关。但是也有部分DTI研究显示偏头痛患者发生三叉神经躯体感觉通路和PAG的FA值减少[22]，而主要白质结构在偏头痛患者的DTI各指标却没有变化[23]，这些FA值差异可能与样本量的不同或者是统计学方法有关，或是与疾病本身的特异性有关，这些都有待进一步的研究证实。基于体素的形态学方法(voxelbased morphometry，VBM)发现EM、慢性偏头痛(chronic migraine，CM)[24]及药物过量使用性头痛(medication overuse headache，MOH)[25]患者均出现PAG体积明显增加，PAG体积增加的原因之一可能是偏头痛中PAG网络中断，PAG的体积增加特性可以被视为诊断这几类疾病的简单有效的影像成像生物标志。但是在纤维肌痛(fibromyalgia，FM)患者中PAG灰质体积有却明显减小[26]。这些研究结果并不一致，而这些差异可能与疾病的特异性有关，也可能与研究的磁共振技术或是数据处理方法有关，都还需要在进一步的影像学检查操作技术及数据处理规范化后的其他研究来证实。VBM还发现仅限于先兆性偏头痛患者的PAG的灰质密度明显增加[27]。纹理特征可以检测图像灰度分布的细微变化，是图像的一种固有属性[28]，纹理特征现已被广泛应用于脑肿瘤[29-30]、癫痫[31-32]、轻度认知障碍[33]等疾病的研究中。纹理参数包括角二次矩(angular second moment，ASM)、对比度、相关性、反差矩(inverse difference moment，IDM)和熵，EM患者的PAG纹理参数中ASM、IDM和熵有显著差异，CM患者的熵明显低于EM患者，可能和PAG功能障碍与改变的PAG同质性(即低ASM值)相关，而异质PAG图像可能与铁的沉积有关，进而再产生PAG信号改变，这与功能性MRI研究发现CM患者PAG功能障碍与铁沉积增加有关[34]是相一致的。对于疼痛相关的PAG结构研究可以有助于对疼痛病理生理机制的理解，同时也可能为临床疼痛诊断提供新方向。

3 PAG的功能改变相关研究

在PAG的功能改变磁共振研究中，主要是通过刺激态(伤害性或者非伤害性刺激)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)中的血氧饱和水平依赖成像(blood-oxygen-leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI)序列来反映。BOLD-fMRI序列是利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白不同磁场特征的相互差异来反映脑内活动差异，当人体受到某种刺激时，大脑皮层神经元的活动将增强，表现为信号升高；相反，当神经元活动减弱时，脑区的信号减弱。已有大量文献表明应用外源性刺激如电针刺激、电刺激、冷加压刺激等可以引起PAG的功能改变。动物研究表明，直接电刺激作用于PAG诱导的镇痛作用[35-36]。采用PAG刺激治疗顽固性疼痛综合征患者[37]，刺激改变了收缩压、舒张压和心率，说明PAG刺激能调节自主神经系统的活动，从而引起心血管功能的改变，了解这种疗法对心血管调节的作用机制，将有助于在这一领域的未来创新，提高患者治疗选择的有效性和安全性。对10例左手有症状的I型疼痛综合征患者进行PAG电刺激[38]，患者在抑制疼痛感方面取得了类似的健康控制效果，但是在持续的疼痛刺激和抑制疼痛感的任务中，对相应皮质激活的交互分析存在显著差异，患者与属于阿片类镇痛通路的脑区激活模式不同，因为患者无论有症状还是无症状的手受到刺激，PAG和扣带皮层在疼痛抑制过程中都被显著激活，这也说明PAG参与了疼痛抑制过程。在冷加压试验[39]中，fMRI显示与疼痛相关的脑区有明显的激活区为有双侧中、额前回、前扣带皮层和丘脑、左脑岛、右额下回、左颞下回、双侧PAG，并且PAG的激活与疼痛阈值直接相关，但与参与者感知到的疼痛强度成反比，冷加压试验可以持续激活PAG以及大脑中其他与疼痛有关的区域，PAG激活越大，疼痛阈值越高，疼痛强度越弱，再次说明PAG参与疼痛的抑制，并且是在抑制疼痛传入通路功能中起关键作用，而这些可能与下行疼痛调节系统的功能障碍有关，疼痛的阈值与感知和PAG激活之间的联系的数据还在一定程度上进一步支持了对PAG的靶向性疼痛治疗。在一项慢性疼痛患者的丘脑和PAG深部脑刺激研究[40]中发现，刺激PAG可以改变疼痛感，PAG和感觉丘脑在短时间内相互作用，这可能与疼痛调节有关。这些PAG刺激试验研究不仅支持了PAG在下行疼痛调节疼痛系统中起关键作用的观点，还有助于研究PAG的靶向性疼痛治疗，为临床诊治提供帮助。其他研究还发现PAG是人类情感反应[41-42]和呼吸控制网络[43-44]的重要组成部分。有报道阿片受体广泛分布于dmPAG、lPAG和vlPAG区中[45]，PAG的深部脑刺激[46]引起阿片样物质结合的局部减少，这与内源性阿片肽的局部释放相一致，并且这个释放是在靠近刺激部位的PAG的背侧区域中以及在高阿片样物质结合的区域，研究结果支持DBS可能通过内源性阿片系统的原理治疗疼痛。磁共振波谱研究EM向CM转化的慢性转化机制中[47]发现EM患者组PAG区域的N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值比CM组及健康对照组有增加，EM患者PAG区的神经元数量增加或功能增强可能是其原因，而PAG区神经元从代谢增强至失代偿可能是EM向CM转化的慢性转化的一种病理生理过程。这些关于疼痛引起PAG激活的研究可能有助于定义慢性疼痛的病理PAG改变是由下行调节系统引起的，并且最终或可将疼痛的治疗定位于PAG。

4 PAG功能连接相关研究

功能连接(functional connectivity，FC)是指解剖上相距较远的脑区之间自发性活动的相关性。一项关于人类PAG各亚区功能的研究[48]中，vlPAG在功能上与下行疼痛调制相关的大脑区域[前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)、脑桥/髓质]有明显连接，而lPAG和dlPAG则与涉及执行功能的大脑区域(前额叶皮质、纹状体、海马)有关，这些结果为PAG亚区及其在疼痛及疼痛处理的可能作用提供了新的见解；PAG功能连接在性别上还存在差异，可能与男性和女性应对策略的差异有关，这为理解PAG对于男性和女性在痛苦及其调节框架有一定的帮助。在一项电针刺激[49]的功能连接研究中发现PAG、左后扣带皮层(posterior cingulate cortex，PCC)和楔前叶之间的功能连接明显增强，而在持续电针刺激中，包括PCC在内的脑区功能连接发生了显著变化，表明内在疼痛关键脑区之间与默认网络的功能连接发生变化，连续真正的电针刺激，大脑区域的活动也可以在改变耦合自发调节痛觉中发挥作用。在偏头痛患者中[50]，PAG与几个主要参与了痛觉和躯体感觉的处理的脑区(前额叶皮质、前扣带回、杏仁核)之间的功能连接增强，并且随着偏头痛频率发作增加，这些通路中某些区域的功能连接强度会增加，偏头痛发作次数的增加与PAG和前额皮质、前扣带、杏仁核和内侧丘脑的几个区域的功能连接减少有关；偏头痛下行疼痛调节回路的损伤是疼痛通路内部功能失调的动态表现，而这可能导致疼痛抑制丧失，以及主要痛觉区域的超兴奋性，偏头痛患者PAG异常通常与疼痛处理和调制相关的功能和/或解剖连接的大脑区域的结构变化相平行。在无先兆偏头痛(migraine without aura，MwoA)患者静息状态功能连接研究[51]中，MwoA患者PAG和前侧扣带前皮质/内侧前额叶皮层(rostral anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex，rACC/mPFC)、DPMS等疼痛相关脑区域中的关键区域之间功能连接减弱，并且PAG和rACC/mPFC之间功能连接降低程度与偏头痛强度增加有关；在治疗后，MwoA患者PAG和rACC之间的功能连接明显增加，PAG、rACC和腹侧纹状体功能连接的变化与头痛程度改善明显相关，偏头痛患者DPMS受损可以在有效治疗后恢复正常化，而DPMS损伤后的正常化可以在一定程度上用于监测偏疼痛的发展。EM患者[52]双侧vlPAG和左侧dlPAG功能连接性降低，其他亚区(双侧lPAG，右侧dlPAG和dmPAG)未显示功能连接改变，这可能与vlPAG释放抗感受伤害肽脑啡肽和神经降压肽有关[53]，EM患者病变持续时间与双侧vlPAG、双侧丘脑和壳核，左侧苍白球和右侧眶内侧回的功能连接强度正相关。慢性腰痛(chronic low back pain，cLBP)患者在低疼痛或高疼痛条件下的脑静息状态PAG功能连接[54]研究中，cLBP患者PAG与vmPFC/rACC之间的FC增加，患者组在疼痛诱导前，cLBP的持续时间与PAG脑岛和PAG杏仁体功能连接呈负相关，疼痛诱导后的cLBP患者疼痛评分与PAG vmPFC/rACC功能连接为显著负相关，PAG功能连接有动态特性，这些异常与在cLBP患者下行疼痛调制的损伤是一致的。在对FM患者的另一项研究中，研究者发现FM患者(慢性广泛性疼痛)和异常性疼痛(压力反应增强和疼痛反应)患者在ACC和PAG之间显示出功能连接性减弱[55]，这可能反映了不同慢性疼痛症状的异质性。FM患者[26]PAG区的VBM体积减小区与皮层疼痛加工区域之间更高的静息态功能连接性与更有效的抑制性条件性疼痛调节(conditioned pain modulation，CPM)相关，PAG与背脑桥的连接性仅与健康人群中的CPM抑制有关，而PAG与尾部桥/延髓髓质的功能连接增强与FM中的疼痛促进有关，这些发现表明PAG和皮质区域之间增加的静息连通性与健康个体和FM患者更有效的抑制性疼痛控制相关，PAG与脑干的连接与健康人群疼痛抑制相关，但却与FM患者无关。痛性糖尿病性多神经病患者(NP+)与非痛性糖尿病性多神经病患者(NP-)腹外侧导水管灰质功能连接性有所改变，改变幅度与自发性和异常性疼痛、热刺激引起的皮质反应幅度相关，而背侧岛后和次级躯体感觉皮层(secondary somatosensory cortex，S2)增强的热诱导性脑血流量(cerebral blood flow，CBF)与vlPAG连接性呈正相关，这可能意味着NP+患者热痛觉过敏与 vlPAG介导的热输入促进有关[56]。功能性消化不良[57](functional dyspepsia，FD)患者PAG与脑岛的功能连接增强，PAG与眶额叶皮层(orbitofrontal cortex，OFC)，背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)和海马/海马旁的功能连接减弱，病程与PAG、壳核和辅助运动区(supplement motor area，SMA)之间的功能连接程度呈正相关，症状严重程度与PAG、脑岛功能连接性程度呈正相关，而具有高水平焦虑、抑郁的FD患者PAG与ACC、楔前叶、dlPFC和尾状核的功能连接还有所改变，以PAG为中心的功能连接改变在FD中起关键作用，PAG与多个脑区功能连接性改变表明对疼痛基质的兴奋性增加和伤害性传播的抑制性控制下降起调节作用。以上这些研究是通过PAG与其他脑区的连接强弱来揭示PAG在不同类型疼痛中的抑制作用，同样说明PAG在疼痛调节中起重要作用。

5 总结

PAG在下行疼痛调节中至关重要，探索PAG在疼痛中的病理生理及发病机制过程中磁共振成像起着重要作用，而以往对于PAG的研究多数以动物研究为主，近年来对于PAG的研究已经逐步向人类研究转变，对于人类PAG探索将在一定程度上有助于疼痛的预防或者诊治，PAG的磁共振功能研究或许可以为临床疼痛治疗的疗效判断提供生物学标志。