经胸微创封堵手术与传统外科手术治疗室间隔缺损术后并发症的Meta分析

谭启明，于波，秦良光，陈洪晔，张洁，刘锦屏

室间隔缺损（ventricular septal defects，VSD）占先天性心脏病发病数的20%以上［1］，早期发现可无症状或临床出现生长发育迟缓、活动后胸闷气促等表现。VSD的治疗需要个体化治疗。经胸微创封堵手术（minimally invasive transthoracic device closure，MITDC）避免了传统外科手术（surgical repair，SR）需要体外循环、开胸、输血等风险，但仍存在术后残余分流、瓣膜损伤（反流）、术后近远期心律失常等潜在严重并发症［2-4］。目前未见关于MITDC与SR治疗VSD术后并发症的系统评价，本研究重点收集国内外已发表的MITDC和SR治疗VSD的对照试验，并进行系统评价，从而为优化VSD的临床治疗提供循证医学参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Ovid、中国知网、中国科学引文数据库（CSCD）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，查找国内外发表的关于比较MITDC（试验组）与SR（对照组）治疗VSD的对照试验，检索时限均为从建库至2016年11月，语种限中、英文。手工检索《中国全科医学》《中华胸心血管外科杂志》《中国循环杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等，检索时限均为从创刊至2016年11月。回溯纳入文献的参考文献及相关会议文献，扩大检索范围，查找与其密切相关的参考文献。采用计算机网络进行主题检索与自由检索相结合的主题词检索方式检索数据库。分别以“ventricular septal defects，surgical repair，cardiopulmonary bypass，transthoracic device closure，perventricular device closure，perventricular device occlusion”为英文检索词，以“室间隔缺损，外科手术，体外循环，经胸封堵，经心室封堵”为中文检索词进行检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）已公开发表的对照试验；（2）研究对象诊断符合VSD的诊断标准；（3）研究对象无SR或MITDC的禁忌证；（4）排除同一单位的反复研究，纳入文献质量高的研究。排除标准：（1）非对照试验；（2）重复发表文献；（3）个案文献回顾；（4）自身对照研究。

1.3 文献筛选与资料提取 由两位评价者独立筛选文献、提取资料，并进行交叉核对，如遇分歧通过讨论或征求第三方，进行咨询、判定。提取资料包括第一作者、发表年限、样本量、性别、年龄、体质量、缺损大小、随访时间、结局指标等。结局指标包括：围术期手术并发症、术后随访期间手术并发症、手术死亡率、术后早期残余分流、术后随访期间残余分流、围术期主动脉瓣反流、术后随访期间主动脉瓣反流、围术期右房室瓣反流、术后随访期间右房室瓣反流、总心律失常、术后早期右束支传导阻滞、术后随访期间右束支传导阻滞、完全性房室传导阻滞。

1.4 方法学质量评价 筛选符合纳入与排除标准的对照试验，由两名评价者分别独立采用可用于随机对照试验（randomized clinical trial，RCT）和临床对照试验（controlled clinical trial，CCT）的Downs and Black清单进行评估，当文献质量评分＜15分，认为该文献质量较差，否则较好［5］。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用I2检验和P值对纳入文献进行统计学异质性分析，当P≥0.1和I2≤50%时，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析，若P＜0.1或I2＞50%，表示各研究间存在统计学异质性，对异质性来源进行分析，若异质性仍较大，则采用随机效应模型进行分析；非连续性变量以比值比（OR）表示，区间估计均采用95%可信区间（95%CI）；采用漏斗图检验是否存在发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得352篇文献，最终纳入16篇［6-21］文献，其中 2 篇［8，16］文献为 RCT，14 篇［6-7，9-15，17-21］文献为CCT，试验组1 688例患者，对照组2 191例患者。文献筛选流程图见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入文献质量评价 本研究纳入的文献有3篇［11-12，21］文献质量评分 ＜15 分，11 篇［6-7，9-10，13-15，17-20］文献质量评分=15分，2篇［8，16］文献质量评分=16分，纳入文献质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 围术期手术并发症发生率 10 篇［7，10，12-14，16-20］文献对比了围术期手术并发症发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=85%，P＜0.000 01），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组围术期手术并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.51，95%CI（0.30，0.86），P=0.01，见图2〕。

图1 纳入文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

表1 纳入研究的基本特征及质量评价Table 1 General information and quality evaluation of the included studies

图2 试验组与对照组围术期手术并发症发生率比较的森林图Figure 2 Forest plot of the incidence of perioperative complications of experimental group versus control group during the perioperative period

2.3.2 术后随访期间手术并发症发生率 6篇［10，13-16，19］文献对比了术后随访期间手术并发症发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=82%，P＜0.000 1），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后随访期间手术并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.46，95%CI（0.26，0.82），P=0.008，见图 3〕。

2.3.3 手术死亡率 2篇［7，12］文献对比了手术死亡率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.73），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组手术死亡率比较，差异无统计学意义〔OR=0.49，95%CI（0.05，4.60），P=0.53，见图4〕。

2.3.4 术后早期残余分流发生率 12 篇［6，8，10-14，16，18-21］文献对比了术后早期残余分流发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=64%，P=0.001），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组术后早期残余分流发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.98，95%CI（0.59，1.63），P=0.93，见图5〕。

图4 试验组与对照组手术死亡率比较的森林图Figure 4 Forest plot of the surgical mortality between the experimental group and control group

2.3.5 术后随访期间残余分流发生率 9 篇［8，10，12-13，16，18-21］文献对比了术后随访期间残余分流发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=58%，P=0.01），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组术后随访期间残余分流发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.60，95%CI（0.25，1.46），P=0.26，见图 6〕。

2.3.6 围术期主动脉瓣反流发生率 4篇［10，13-14，19］文献对比了围术期主动脉瓣反流发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=53%，P=0.09），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组围术期主动脉瓣反流发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.85，95%CI（0.34，2.14），P=0.73，见图7〕。

图5 试验组与对照组术后早期残余分流发生率比较的森林图Figure 5 Forest plot of incidence of residual shunt in the early postoperative period between the experimental group and control group

图6 试验组与对照组术后随访期间残余分流发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot of incidence of residual shunt in the postoperative followup period between the experimental group and control group

图7 试验组与对照组围术期主动脉瓣反流发生率比较的森林图Figure 7 Forest plot of the incidence of aortic regurgitation during the perioperative period between the experimental group and control group

2.3.7 术后随访期间主动脉瓣反流发生率 4篇［10，13-14，19］文献对比了术后随访期间主动脉瓣反流发生率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=43%，P=0.15），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后随访期间主动脉瓣反流发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.39，95%CI（0.17，0.89），P=0.03，见图 8〕。

2.3.8 围术期右房室瓣反流发生率 4篇［10，13-14，19］文献对比了围术期右房室瓣反流发生率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=45%，P=0.14），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组围术期右房室瓣反流发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.39，95%CI（0.26，0.58），P＜0.000 01，见图 9〕。

2.3.9 术后随访期间右房室瓣反流发生率 4篇［10，13-14，19］文献对比了术后随访期间右房室瓣反流发生率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.65），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后随访期间右房室瓣反流发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.33，95%CI（0.21，0.52），P＜0.000 01，见图 10〕。

2.3.10 总心律失常发生率 6 篇［6，12，16-18，21］文献对比了总心律失常发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=90%，P＜0.000 01），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组总心律失常发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.29，95%CI（0.43，3.90），P=0.65，见图11〕。

图8 试验组与对照组术后随访期间主动脉瓣反流发生率比较的森林图Figure 8 Forest plot of the incidence of aortic regurgitation during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

图9 试验组与对照组围术期右房室瓣反流发生率比较的森林图Figure 9 Forest plot of the incidence of right atrioventricular valve regurgitation during the perioperative period between the experimental group and control group

图10 试验组与对照组术后随访期间右房室瓣反流发生率比较的森林图Figure 10 Forest plot of the incidence of right atrioventricular valve regurgitation during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

图11 试验组与对照组总心律失常发生率比较的森林图Figure 11 Forest plot of the incidence of arrhythmia between the experimental group and control group

2.3.11 术后早期右束支传导阻滞发生率 6 篇［6，10，14，17-19］文献对比了术后早期右束支传导阻滞发生率，异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性（I2=56%，P=0.05），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后早期右束支传导阻滞发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.52，95%CI（0.29，0.92），P=0.03，见图 12〕。

2.3.12 术后随访期间右束支传导阻滞发生率 3篇［10，14，19］文献对比了术后随访期间右束支传导阻滞发生率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.65），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后随访期间右束支传导阻滞发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.44，95%CI（0.29，0.66），P＜0.000 1，见图 13〕。

图12 试验组与对照组术后早期右束支传导阻滞发生率比较的森林图Figure 12 Forest plot of the incidence of right bundle branch block during the early postoperative period between the experimental group and control group

图13 试验组与对照组术后随访期间右束支传导阻滞发生率比较的森林图Figure 13 Forest plot of the incidence of right bundle branch block during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

2.3.13 完全性房室传导阻滞发生率 5 篇［9，12，16，18，21］文献对比了完全性房室传导阻滞发生率，异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.50），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组完全性房室传导阻滞发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.66，95%CI（0.58，4.74），P=0.34，见图14〕。

图14 试验组与对照组完全性房室传导阻滞发生率比较的森林图Figure 14 Forest plot of the incidence of complete atrioventricular block between the experimental group and control group

2.4 偏倚分析 对纳入研究中围术期手术并发症发生率绘制漏斗图，未发现明显发表偏倚（见图15）。

图15 围术期手术并发症发生率的漏斗图Figure 15 Funnel plot of the publication bias of the included articles based on the assessment of the incidence of complications during the perioperative period

3 讨论

VSD术后并发症发生风险及严重程度被认为是评价手术治疗价值的关键指标［22］。

本研究Meta分析显示，两组围术期及术后随访期间手术并发症发生率比较，试验组明显低于对照组。MITDC由于避免了开胸、体外循环的使用，极少或不需要输血，降低了手术和输血的相关风险、并发症及潜在危害［23］，术后死亡、出血、感染、胸腔积液、心包积液等围术期手术并发症很少发生；在随访过程中，术后残余分流、瓣膜损伤、心律失常等并发症仍持续存在。其中16篇［6-21］研究报道试验组均无死亡病例，2篇［7，12］研究报道对照组死亡3例，Meta分析提示两组手术死亡率比较无差异（0与3.09%，P=0.53）。

两组术后早期及术后随访期间残余分流发生率比较，试验组低于对照组，但两组比较无差异（8.02%与9.47%，P=0.93；2.37%与6.02%，P=0.26），随着时间延长，术中少量残余分流在随访过程中可逐渐消失。两组围术期主动脉瓣反流发生率比较无差异（3.50%与4.79%，P=0.73），术后随访期间主动脉瓣反流发生率试验组低于对照组（1.22%与2.74%，P=0.03）。围术期及术后随访期间右房室瓣反流发生率试验组均低于对照组（6.53%与11.51%，P＜0.000 01；4.41%与9.34%，P＜0.000 01）。MITDC技术相对简单、操作距离短、可控性强，术中通过食管超声或心脏体表超声的全程实时监护，可以及时评估手术效果，降低了损伤主动脉瓣、右房室瓣的手术风险［24-25］。而术后随访，有学者报道部分VSD患者接受MITDC后原VSD伴有的右房室瓣反流出现减轻或消失［26］；术前合并轻度主动脉瓣脱垂或主动脉瓣反流的VSD患者MITDC后大部分患者反流程度不会加重，甚至有所减轻［27］。

两组总心律失常发生率、完全性房室传导阻滞发生率比较无差异（18.99%与27.36%，P=0.65；1.12%与0.62%，P=0.34）。目前最主要关注的心律失常是完全性房室传导阻滞，因为其可能需要行永久起搏器植入治疗。本研究纳入的1 688例试验组VSD患者，出现完全性房室传导阻滞7例（0.41%），其中3例术中出现，直接中转行外科手术治疗；2例分别在术后2 d、1周出现，行二次开胸外科手术治疗；2例为暂时性完全性房室传导阻滞，1例术后2周发生，经激素治疗后未见复发。对照组出现完全性房室传导阻滞5例（0.23%），其中1例术中出现拆除补片重新修补后传导阻滞消失；4例为暂时性完全性房室传导阻滞。两组均未报道需要行永久起搏器植入治疗。2010—2013年中国10家心血管中心的1 643例行MITDC治疗的膜周部VSD，有15例（0.91%）出现完全性房室传导阻滞［16］，其中5例自行恢复窦性心律，10例移除封堵器后行再次手术治疗后恢复［18］。XING等［19］报道441例采用国产封堵器的MITDC，无一例发生完全性房室传导阻滞，其主要原因在于根据VSD的大小、室间隔的厚度进行个体化选择以及改良封堵器、封堵输送系统，进行多重选择更小、更适合室间隔厚度的改良国产封堵器，尽量避免对传导束的压迫从而减少完全性房室传导阻滞的发生，而术中出现暂时性完全性房室传导阻滞，可予激素等药物治疗或必要时中转为传统外科开胸手术。SAURAV等［28］Meta分析发现，内科介入封堵治疗与外科手术治疗VSD早期发生完全性房室传导阻滞风险相当。但要高度警惕迟发性完全性房室传导阻滞，无论SR还是MITDC，迟发性房室传导阻滞均会发生［29］，目前尚未见研究比较两组随访期间迟发性房室传导阻滞发生情况，仍需长期随访观察比较研究。

本研究中术后早期及术后随访期间右束支传导阻滞发生率比较，试验组均低于对照组（7.59% 与13.94%，P=0.03；6.90%与12.23%，P＜0.000 1）。MITDC右束支传导阻滞发生率低于SR的主要原因考虑有：（1）由于MITDC操作距离短、角度好、可控性高，在心室内的操作少，多可一次尝试成功，不易损伤心内膜下的传导束；（2）术中彩色多普勒超声实时动态监测，输送鞘管几乎垂直于VSD，可多次收放、调试，不易损伤VSD周围结构；（3）封堵器及封堵器材的研发改进、操作技术的不断完善，主要是封堵器腰部直径的多重选择和输送系统装置的改良，减少了对VSD周围组织的压迫和损伤［30］；（4）SR，术者无法通过肉眼分辨传导束，只能凭经验和手术技巧尽量避开危险区域，无法完全避免在缝合过程中损伤传导束。

本研究提示：对于适应证范围内的VSD患者，MITDC治疗是安全可靠、并发症更少的有效方法，建议优先选择。检索文献发现目前暂未见关于MITDC与SR治疗VSD的术后并发症的系统性评价，本研究重点收集国内外已发表的MITDC和SR治疗VSD的对照试验，并进行系统评价，但仍存在一定的局限性：（1）纳入文献主要是中国人发表的国内外文献，封堵器选择多为国产改良封堵器，目前暂未见国外多中心研究进行对比分析；（2）纳入研究主要为非随机临床对照试验，病例数偏少，论证强度及数量受到限制；（3）大多数研究随访时间较短，个别研究未提供随访资料，其长期安全性仍需进一步研究。

作者贡献：谭启明进行文章的构思与设计、进行研究的实施与可行性分析；谭启明、陈洪晔进行数据收集、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文；于波、秦良光、张洁、刘锦屏协助结果的分析与解释，进行论文的修订；于波负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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