胎儿心脏异常钙化病因及超声特征

刘晓伟，杨 旭，郝晓艳，付煜玮，阮燕萍，王 欣，宋修芹，何怡华*

(1.首都医科大学附属北京安贞医院超声心动科二部，胎儿心脏病母胎医学研究北京市重点实验室，心血管疾病精准医学北京实验室，北京 100029；2.烟台市烟台山医院超声科，山东 烟台 264001)

胎儿心脏异常钙化超声表现为心脏局限性或广泛性高回声区，累及心室或心房壁、大动脉等，较少见[1-3]。本研究回顾分析12胎胎儿心脏异常钙化，初步观察胎儿心脏异常钙化的相关病因、不同因素所致胎儿心脏钙化的超声特点及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 检索我院数据库2012年1月—2017年4月共23 812胎母婴资料，收集其中超声提示心脏异常钙化的12胎胎儿，回顾性分析其超声及临床资料。纳入标准：超声见胎儿心肌层内或大血管壁弥漫性或局限斑片状回声增强(接近骨骼回声)、无形变(回声不随声束方向改变而改变)，超声提示为胎儿心脏异常钙化[1,3]。排除标准：①心室腱索或乳头肌处点状强回声，且可发生形变[4]；②心脏占位性病变。本组孕妇年龄21～35岁，平均(29.3±4.8岁)；孕周18～29周，平均(23.63±2.71)周。引产胎儿经病理证实为心脏钙化，其余根据典型超声特征及临床资料综合诊断为胎儿心脏钙化[2,5]。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声检查 采用GE Voluson E8和E10彩色超声诊断仪，2D和3D容积探头，频率4～8 MHz。根据《胎儿心脏病产前超声诊断咨询及围产期管理指南》进行胎儿超声心动图检查[6]，依次扫查四腔心切面、流出道切面等，以节段性分析法评价心脏结构并定量测量静脉、心房、心室、大动脉以及相关血流动力学参数[7]。

1.2.2 病理学检查 对引产标本行尸体解剖后取出心脏，以4%中性甲醛溶液固定，常规石蜡包埋、切片，行HE染色。

1.2.3 遗传学检测 采用全部外显子组测序(NimbleGen SeqCap探针捕获)序列捕获技术，捕捉标本全基因组外显子区域DNA并富集后，行高通量测序，进行单基因外显子目标区域捕获测序(Illumina Hiseq2500，测序类型：PEl00 bp)。对原始测序数据进行低质量过滤后，利用标准生物信息分析流程检测单核苷酸变异(single nucleotide polymorphism， SNP)和小的插入缺失(indel)，检出变异位点并进行过滤和注释。

结合病理学、实验室检查、遗传学资料，分析胎儿心脏异常钙化的病因。

2 结果

23 812胎中，检出胎儿心脏异常钙化12胎，检出率为0.50‰(12/23 812)。其中母体抗SSA/SSB抗体(+)8胎；营养不良性心肌钙化3胎，1胎孕妇有孕早期反复先兆流产病史，2胎无明确诱因；1胎为特发性婴儿动脉钙化。

2.1 妊娠结局 10胎终止妊娠，对其中4胎[2胎母体抗SSA/SSB抗体(+)，1胎营养不良性心肌钙化，1胎特发性婴儿动脉钙化]引产后行尸体解剖及遗传学检测；1胎母体抗SSA/SSB抗体(+)胎儿出生后证实为新生儿狼疮，心电图检查显示窦性心动过缓；1胎营养不良性心肌钙化胎儿继续妊娠。

2.2 超声特征 母体抗SSA/SSB抗体(+)胎儿心脏钙化的超声特点：心房壁、房间隔、房室瓣环、腱索、主动脉瓣环广泛性增厚、回声增强，心房壁运动减低(图1A)。营养不良性心肌钙化表现为心室壁内局限性或广泛性高回声，可累及心外膜，但心内膜多无受累，心肌运动可正常(图2)。特发性婴儿动脉钙化表现为主肺动脉和主动脉系统广泛性管壁增厚、回声增强、管腔狭窄(图3A)。

图1 母体抗SSA/SSB(+)胎儿心脏钙化 A.超声五腔心切面示胎儿左心房壁、房间隔、二尖瓣环多发、广泛性高回声区 (LV：左心室；LA：左心房；RV：右心室；IAS：房间隔；AO：主动脉)； B.病理图示房间隔大面积钙化(HE，×100) 图2 胎儿营养不良性心肌钙化声像图 四腔心切面示胎儿室间隔中下段及左心室心尖部多发强回声 (LV：左心室；LA：左心房；RV：右心室；RA：右心房)

图3 特发性胎儿动脉钙化 A.超声左心室及右心室流出道切面示胎儿主动脉和肺动脉管壁增厚，回声增强 (AO：主动脉；MPA：肺动脉)； B.病理图示主动脉管壁增厚、钙化(HE，×400)

2.3 病理学及遗传学检查结果 2胎母体抗SSA/SSB抗体(+)胎儿心脏钙化镜下表现为心房壁、房间隔和房室瓣环等多发性钙化(图1B)。1胎营养不良性心肌钙化表现为室间隔及左心室心尖部心肌钙化。1胎特发性婴儿动脉钙化见主动脉和主肺动脉管壁增厚、僵硬，动脉管壁广泛钙化(图3B)；遗传学检测显示该胎儿存在6号染色体C/G杂合突变，导致ENPP1基因活性减低。

3 讨论

胎儿心脏异常钙化少见，可由多种病因引起，预后亦不同。本组12胎胎儿心脏异常钙化，8胎母体患自身免疫性疾病，3胎为心肌营养不良性钙化，1胎特发性婴儿动脉钙化。

3.1 母体抗SSA/SSB抗体(+)胎儿心脏异常钙化 母体发生自身免疫性疾病时，自身抗体可通过胎盘进入胎儿体内，导致新生儿狼疮等疾病；胎儿心脏亦可受累，致死率可达17.5%[8-10]。既往研究[11-13]报道，母体自身免疫性疾病对胎儿心脏的影响主要有两方面，一是可累及传导系统，导致完全型房室传导阻滞、Ⅱ度或一过性Ⅰ度房室传导阻滞、窦性心动过缓等心律失常表现；二是可导致心内膜弹力纤维增生和出生后迟发性心肌病；此外，病理学研究[5]显示母体抗SSA/SSB抗体(+)还可导致胎儿房间隔钙化和心内膜炎等。本研究中8胎母体抗SSA/SSB抗体(+)，但孕妇均无临床症状，孕前未进行相关检查。此类胎儿心脏异常钙化超声多表现为双心房壁和房间隔增厚、回声增强，房室瓣环、腱索以及主动脉瓣环亦可受累，可伴有少量心包积液和房室瓣反流，双侧心室心内膜厚度和回声无明显异常。Guettrot-Imbert等[14]等报道5胎母体SSA/SSB抗体(+)胎儿的心脏结构改变，认为心房壁、房间隔及房室瓣环弥漫性回声增强是心内膜弹力纤维增生症的表现之一，其近期预后较好。本组上述8胎中，1胎伴窦性心动过缓，出生后超声显示心房壁已无明显钙化表现，心腔大小及功能正常，心电图显示为窦性心动过缓；其余7胎均终止妊娠。母体抗SSA/SSB抗体(+)心脏异常钙化胎儿的远期预后仍有待多中心大样本数据分析。

3.2 胎儿心肌营养不良性钙化 营养不良性心肌钙化是胎儿心肌缺血缺氧性损伤的表现[3]，其主要病因为病毒性绒毛膜羊膜炎及滥用药物、胎盘早剥、胎盘梗死、早期先兆流产等[3,15]。其超声表现为心室壁肌层内斑片状或广泛钙化，可累及心外膜，心内膜无明显异常。本组1胎心肌钙化位于左心室心尖部；2胎位于左心室壁和室间隔，心肌运动和心功能均无明显异常；其中1例孕妇于孕12～14周时出现先兆流产，反复阴道出血，推测胎儿心肌钙化可能与孕早期缺血缺氧导致胎儿心肌损伤有关[1]；余2胎未发现明确的胎儿及母体可能致病因素。上述3胎中，目前1胎仍在随访观察中，另2胎终止妊娠，对其中1胎行病理解剖，超声提示的心肌回声增强部位为心肌内钙化灶。

3.3 特发性婴儿动脉钙化 特发性婴儿动脉钙化罕见，是一种常染色体隐性遗传疾病，其病理表现为动脉内弹性层斑片状中断或破坏，羟基磷灰石沉积，导致动脉广泛钙化、狭窄[16]。Rutsch等[17]发现，6号染色体长臂基因位点突变使核苷酸内焦/磷酸二酯酶1活性减弱，导致羟基磷灰石增多、沉积于血管壁，形成大血管管壁钙化。其超声主要表现为主动脉系统和主肺动脉管壁弥漫性回声增强。本组仅1胎超声特征符合本病，经病理和遗传学证实为特发性婴儿动脉钙化；基因检测显示胎儿6号染色体长臂存在基因复合杂合突变，且其父母均存在该基因异常，提示超声检查高度怀疑本病时，应建议进行家系遗传学检测。

总之，胎儿心脏异常钙化非常少见，及时识别和诊断有助于减少漏诊或误诊，同时对于母胎围生期管理也至关重要。

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三线表的规范格式

▲表序和表题：表序即表格的序号，一篇论文中如只有1个表格，则表序编为表1，表题即表格的名称，应准确得体并能确切反映表格的特定内容且简短精练。

▲项目栏：指表格顶线与栏目线之间的部分，栏目是该栏的名称，反映了表身中该栏信息的特征或属性。

▲表身：三线表内底线以上，栏目线以下的部分叫做表身，是表格的主体表身内的数字一般不带单位，百分数也不带百分号，均归并在栏目中表身中不应有空项，如确系无数字的栏，应区别情况对待，在表注中简要说明，不能轻易写“0”或画“-”线等填空，因“-”可代表阴性反应，“0”代表实测结果为零。

▲表注：必要时，应将表中的符号标记代码，以及需要说明的事项，以最简练的文字，横排于表题下作为表注也可附注于表下。