鼻咽癌三维适形放射治疗疗效及安全性的Meta分析

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(南华大学公共卫生学院，湖南 衡阳 421001)

鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)为头颈部常见的肿瘤之一，其分布有着明显的地域差异，据世界卫生组织公布[1]：2012年全球鼻咽癌新发病例8.7万，其中约92%的新发病例分布在发展中国家，以东南亚最高。国际癌症研究所表明[2]：我国鼻咽癌发病和死亡数分别占全球鼻咽癌总数的38.29%、40.14%。鼻咽癌的治疗以放疗为主，常规放疗(Conventional radiation therapy,CRT)对早期鼻咽癌有较好的局部区域控制率(局控率)，但常规放疗放射野面积较大，会导致放射野内的正常组织受到损伤从而出现不同程度的并发症[3]。然而上世纪末发展起来的三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)在使高剂量区与靶区三维形状分布一致的同时可使周围正常组织器官受到最小剂量的照射，改善了患者的生存质量[4]。尽管国内外已有3D-CRT与CRT对比治疗鼻咽癌的临床试验研究报道，但各临床研究的对象、方法及研究者等不尽相同，有效性与安全性的评价结果也不完全统一。故本研究通过收集从建库起至2017年6月有关3D-CRT与CRT治疗鼻咽癌患者的随机对照试验进行Meta分析，通过增大样本量得出更可靠的结论，为鼻咽癌放疗临床实践提供依据。

1 材料与方法

1.1资料来源及检索方法检索知网﹑中国生物医学文献数据库、万方、维普、Cochrane Library、Medline、Embase数据库。以中文“鼻咽癌、鼻咽肿瘤、头颈部肿瘤、放射治疗、三维适形放射治疗”等，英文“ nasopharyngeal carcinoma/cancer/neoplasms,Head and neck tumors/cancer,NPC,Radiotherapy,3-dimensional conformal radiation therapy(3D-CRT),3D conformal radiation therapy(3D-CRT),Three dimensional conformal radiation therapy(3D-CRT),three-dimensional conformal radiotherapy technique(3D-CRT)” 等为检索词检索建库起至2017年6月国内外发表的相关研究。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①文献发表年限为从建库起到2017年6月；②研究类型为3D-CRT与CRT治疗鼻咽癌的随机对照研究；③研究对象为病理学或其他方法确诊的NPC患者；④研究者既往无放疗史和放疗不适症。

1.2.2 排除标准 ①治疗前存在远处转移的患者；②其它部位肿瘤侵犯至鼻咽部的患者；③研究方法存在缺陷，数据不全、低质量的文献；④综述性文献；⑤重复报告的文献。

1.3纳入文献筛选泛读检出文献的题录与摘要，获知文献题名、作者与来源、研究对象、研究内容、设计方法、干预措施、效应指标、结论等信息，初步筛选并纳入。依据文献的纳入和排除标准，仔细通读初纳文献进行辨别，挑选出契合本研究的资料。

1.4统计方法采用RevMan 5.3软件进行数据分析，Q检验和I2统计量判断各研究结果间的异质性。P<0.05为研究间存在异质性，I2统计量分别以≥0%、≥25%、≥50%、≥75%表示无、低、中、高度异质性。若各研究间无异质性，采用固定效应模型；反之，则用随机效应模型。以比值比(odds ratio，OR)作为效应指标进行分析，95%置信区间(confidence interval，CI)进行区间估计。分别以患者的1、2、3年生存率、局控率以及放射性张口困难、皮肤损伤、远处转移为统计指标。对无法使用Meta分析的资料，则仅进行描述性分析。采用漏斗图评估发表偏倚。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献概况根据PRISMA声明进行文献检索，初检出相关文献共3 452篇。去除多次报告的文献后初步纳入49篇。按纳入和排除标准筛选后，最终纳入10篇中文文献，见图1。纳入文献的质量评价及基本信息分别见表1、表2。

图1 PRISMA声明文献筛选四阶段流

表1 纳入文献的质量评价

表2 纳入文献基本信息

注： 3D-CRT代表三维适形放疗；CRT代表常规放疗 ；-:文献未提

2.2三维适形放疗组与常规放疗组治疗鼻咽癌的生存率、局控率、放射副反应及远处转移的Meta分析

2.2.1 生存率 报道1年、2年和3年生存率的文献数分别为6、4、7篇。Meta分析结果显示：报道1年(x2=40.92，P=0.00，I2=88%)生存率的文献间具高度异质性，采用随机效应模型；2年(x2=5.01，P=0.17，I2=40%)和3年(x2=7.95，P=0.24，I2=25%)生存率的文献间异质性均无统计学意义，均采用固定效应模型。3D-CRT治疗鼻咽癌的1年生存率[RD=0.15，95%CI(0.11，0.19)，Z=6.86，P<0.05]、2年生存率[RD=0.09，95%CI(0.03，0.15)，Z=2.84，P<0.05]和3年生存率[RD=0.15，95%CI(0.09，0.20)，Z=5.30，P<0.05]均优于CRT，见图2。

图2 3D-CRT和CRT治疗鼻咽癌1年、2年和3年的生存率森林图

2.2.2 局控率 报道1年、3年局控率的文献数分别为共4篇、5篇。Meta分析结果显示：报道1年(x2=1.50，P=0.68，I2=0%)、3年(x2=4.57，P=0.33，I2=13%)局控率的文献间异质性均无统计学意义，均采用固定效应模型。3D-CRT治疗鼻咽癌的1年局控率[RD=0.19，95%CI(0.12，0.27)，Z=5.09，P<0.05]、3年局控率[RD=0.18,95%CI(0.10，0.26)，Z=4.50，P<0.05]均优于CRT，见图3。

图3 3D-CRT和CRT治疗鼻咽癌1年、3年的局控率森林图

2.2.3 放射副反应及远处转移 放射性张口困难、放射性皮肤损伤、远处转移(主要包括肝转移、骨转移、双肺转移、多部位转移等)均由3篇文献报道。Meta分析结果显示：放射性张口困难各研究间具高度异质性(x2=19.05，P=0.00，I2=90%)，采用随机效应模型；放射性皮肤损伤(x2=0.12，P=0.94，I2=0%)、远处转移(x2=0.31，P=0.86，I2=0%)纳入文献间异质性均没有统计学意义，均采用固定效应模型。3D-CRT发生放射性张口困难[RD=-0.17，95%CI(-0.26，-0.09)，Z=4.09，P<0.05]的风险相比CRT组低，差异有统计学意义；放射性皮肤损伤[RD=-0.06，95%CI(-0.15，0.03)，Z=1.26，P>0.05]、远处转移[RD=-0.06，95%CI(-0.15，0.03)，Z=1.28，P>0.05]的发生风险相比CRT组低，但差异均无统计学意义，见图4。

图4 3D-CRT和CRT治疗鼻咽癌放射性张口困难、放射性皮肤损伤及远处转移发生率森林图

2.3发表偏倚评估通过漏斗图对各纳入文献进行分析，结果显示：1年生存率、2年生存率、3年生存率、1年局控率、3年局控率、放射性张口困难、放射性皮肤损伤及远处转移的研究漏斗图中散点较分散，无明显对称，可能存在发表偏倚，见图5。

3 讨 论

鼻咽癌是一种病因学繁杂但对放射线较为敏感的疾病[5-6]，放疗作为鼻咽癌的首选治疗方法[7]，有效提高了患者的生存率及生活质量。随着成像精确性的提高和放疗局部控制的改善，初期NPC单纯放疗5年总生存率可超过80%[8]，但由于多数人对NPC防治知识缺乏、鼻咽部解剖特性等原因，致使多数患者于后期诊断，治疗效果不理想。然而在靶区勾画、剂量分布及正常组织保护等方面，三维适形放疗比常规放疗有较为明显的优势[9]。本文通过合并多个研究资料，评价鼻咽癌3D-CRT的疗效及安全性。

本研究结果显示，疗效评价方面：鼻咽癌患者实验组的1、2、3年生存率与1、3年局控率均高于对照组。纳入10篇文献中，仅乔丽[10]报道了患者的2年局控率，3D-CRT组(82.1%)优于常规放疗组(67.5%)。有研究表明，常规放疗虽能有效地控制鼻咽癌，但其引发的器官并发症是严重且终身的[11]；另外，为减少对脑干和脊髓的辐射，一般在脊髓附近使用低剂量，从而造成鼻咽癌高复发率[12]。3D-CRT能够有效地提高靶区的照射剂量、最大程度地破坏肿瘤细胞结构和保护正常组织[7]。由于本研究纳入文献随访时间绝大多数<5年，无法对3D-CRT长期治疗鼻咽癌的生存率、局控率及并发症等情况进行评价。综上，3D-CRT治疗鼻咽癌的近期生存率和局控率明显优于CRT，在临床应用中具有一定的推广意义。安全性评价方面：除放射性张口困难外，放射性皮肤损伤、远处转移发生风险在实验组和对照组间差异均无统计学意义，可能的原因是纳入的文献量过少，样本含量低，误差大或者3-DCRT组和CRT组放射性皮肤损伤、远处转移的发生风险确无差别。本研究关于放射性口干、耳鸣、听力损伤、记忆力下降、血液毒性、胃肠道反应、脊髓抑制等副毒反应各文献缺少完整数据，且不明确所纳入研究是否出现上述副反应还是未进行观察，不足以进行Meta分析，因此3D-CRT对鼻咽癌患者的安全性尚不能做出肯定结论。本研究文献数量过少且质量不高，漏斗图显示1年生存率、2年生存率、3年生存率、1年局控率、3年局控率、放射性张口困难、放射性皮肤损伤及远处转移的研究可能存在发表偏倚，因此3D-CRT对患者的疗效和安全性评价仍需更多高质量、大样本的临床随机对照研究予以证实。

图5 各观察指标漏斗图

目前各类放疗方法都会不同程度地对鼻咽癌患者产生不良反应，3D-CRT治疗鼻咽癌具有一定的局限性[13]，但其优势不可小觑，随着放疗技术的日臻完善，其将更好地治疗与保护鼻咽癌患者。鼻咽癌危害严重，医务人员应向群众普及鼻咽癌的防治知识，极力做好宣传教育、疾病筛查等工作，使人群对鼻咽癌的认识进一步加强，早诊断、早治疗；临床工作者对有类似鼻咽癌临床症状的患者应予以重视，避免漏诊，对已确诊的鼻咽癌患者原则上应根据患者的病情开展个性化医治，全方位提高患者的生存质量。

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