复旦大学附属中山医院慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗规范(v1.2018)

刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

编者按 慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是欧美国家最常见的成人白血病类型,文献报道中国和日本CLL的发病率仅为欧美国家的10%。近年来,随着我国经济发展水平的迅速提升和国民生活方式的日益西化,特别是随着对该病认识和诊断水平的提高,CLL的发病率(检出率)有不断升高的趋势,严重威胁国人的生命健康。与欧美国家患者相比,中国CLL患者的发病机制、临床表现及治疗转归存在一定的独特性。因此,制定适合中国患者的CLL诊疗规范,积极应对疾病谱系变迁,实现疾病治疗的个体化、精准化正当其时。本文参考国内外文献结合复旦大学附属中山医院血液科的宝贵经验,向读者展示了内容前沿准确、风格简洁明快、中心特色鲜明的单中心中国CLL诊疗规范,为同行提供参考,以期提升中国CLL治疗水平,救治更多的CLL患者。

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一种B淋巴细胞克隆增殖性疾病。随着对该病认识和诊断水平的提高，CLL的发病率(检出率)有升高的趋势，临床将面临更多的CLL患者。因此，我们参考国外文献和既有指南，结合本中心的特点和临床诊治经验，制定了这部简明扼要的复旦大学附属中山医院CLL诊疗规范，积极应对疾病谱系变迁，也为临床一线同行提供一份即看即用的口袋书。

1 初诊及复发首次就诊检查项目

·外周血流式细胞术：检测细胞表面分子，包括κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD200。

·病理组织学(如诊断基于淋巴结或骨髓活检)：免疫组化抗体，包括CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1。

·荧光原位杂交技术(fluorescenceinsituhybridization, FISH)：+12，del(11q)，del(13q)，del(17p)。

·DNA测序：TP53，IGHV。

·ECOG评分。

·血液检查：血常规(含网织红细胞)、外周血涂片、直接抗人球蛋白试验、肝肾功(含LDH及尿酸)、电解质、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、乙肝病毒血清学及HBV-DNA、心肌酶谱、肌钙蛋白、N端前脑钠肽(NT-proBNP)。

·影像学检查：颈胸腹盆增强CT或PET/CT。

·骨髓检查：骨髓穿刺细胞学涂片分类、骨髓活检及免疫组织化学染色。

·其他：心电图、超声心动图、妊娠检查(育龄女患者)。

2 疗效评估及随访检查项目

·血液检查：血常规(含网织红细胞)、外周血涂片、肝肾功(含LDH及尿酸)、β2-MG、乙肝病毒血清学及HBV-DNA。

·影像学检查(需要时)：颈胸腹盆增强CT或PET/CT。

·初诊及病程中出现的异常指标。

3 患者分期及处置

患者分期标准及处置措施详见表1。

4 治疗方案选择

本中心符合条件的CLL患者优先入组在研各项临床试验，其余初治CLL患者推荐如表2选择。难治及复发CLL患者治疗方案包括：未用过的初治方案、苯达莫司汀+利妥昔单抗[适用于无del(17p)/TP53突变患者]、来那度胺±利妥昔单抗。

5 随 访

治疗结束后，每3个月随访1次，检查项目如前述。

表1 患者分期标准及处置措施

*免疫性血细胞减少不作为分期依据；#单纯淋巴细胞增高不作为启动治疗指征，除非淋巴细胞计数超过200×109/L或存在白细胞淤滞症状

表2 初治CLL患者治疗方案选择

FCR:氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗

6 附 录

6.1 诊断标准 CLL的诊断要求外周血形态成熟的单克隆B淋巴细胞≥5×109/L，细胞的克隆性可由免疫球蛋白基因重排或细胞表面轻链(κ/λ)的限制性表达证实。典型CLL细胞表达CD5、CD19及CD43，CD23及CD200强阳性，膜免疫球蛋白(常为IgM±IgD)、CD20、CD22及CD79b弱阳性，CD10、FMC7及cyclin D1常阴性。

外周血CLL样细胞不足5×109/L且无淋巴结肿大、器官肿大或其他髓外病灶时，诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(monoclonal B-cell lymphocytosis, MBL)。

外周血CLL样细胞不足5×109/L，而淋巴结、脾脏或其他髓外部位受累时诊断为小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)。

6.2 常用治疗方案 CLL患者具体治疗方案见表3。

表3 CLL患者常用治疗方案

6.3 辅助治疗

6.3.1 伊布替尼相关事件 应用伊布替尼最初几周内，多数患者会出现一过性淋巴细胞计数升高并将持续数周，并不意味疾病进展。

有应用依鲁替尼引发出血的少量报道，对于需要抗血小板或抗凝治疗的患者，慎用伊布替尼。微创手术及大手术前后分别禁用伊布替尼3 d及7 d。伊布替尼不应与华法林同时使用。

有伊布替尼引发房颤的少量报道。原有房颤且需抗凝治疗的患者禁用伊布替尼。对使用伊布替尼后出现新发房颤的患者应密切监测，考虑非华法林的抗凝药物；如房颤仍未控制，应考虑停用该药，更换方案。

在使用伊布替尼的过程中出现疾病进展时，应尽快转换为其他治疗方案，避免停用伊布替尼后疾病进展加速。

6.3.2 间质性肺炎 治疗(尤其含利妥昔单抗者)中出现非粒细胞缺乏性发热、气促或持续咳嗽等症状应及时行胸部CT平扫(增强CT有加重间质性肺炎的风险)及血气分析，尽早发现并处置可能的间质性肺炎。

6.3.3 来那度胺相关不良反应 对接受来那度胺治疗的患者，建议预防性应用阿司匹林(100 mg/d，要求血小板计数>50×109/L)或抗凝治疗。来那度胺治疗后出现痛性淋巴结肿大、脾大、低热或皮疹，考虑燃瘤反应，应用糖皮质激素(泼尼松30 mg/d，5～10 d)及抗组胺药物治疗。

6.3.4 乙肝病毒再激活 所有接受利妥昔单抗治疗的患者均应进行乙肝病毒血清学及HBV-DNA检测。如乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(HBcAb)、HBV-DNA中有1项呈阳性，应接受恩替卡韦预防/治疗。治疗期间逐月监测HBV-DNA。抗病毒治疗应持续至肿瘤治疗结束后12个月。HBV-DNA下降不理想或由阴转阳，停用利妥昔单抗并请肝病科会诊。

6.3.5 自身免疫性血细胞减少 治疗措施包括糖皮质激素，利妥昔单抗，静脉注射丙种球蛋白，环孢素A，艾曲波帕等。氟达拉滨相关自身免疫性溶血性贫血，需停药对症治疗，并避免再次使用该药物。

6.3.6 预防感染 对于接受含氟达拉滨或苯达莫司汀方案治疗的患者，治疗期间应用阿昔洛韦和复方新诺明(或类似药物)分别预防疱疹病毒及卡氏肺囊虫感染。对于反复感染的低丙种球蛋白血症(IgG<5 g/L)患者，每月予静脉注射丙种球蛋白(0.4 g/kg)。

6.3.7 其他 对于伴有高LDH/高尿酸血症及大包块患者，治疗后应警惕肿瘤溶解综合征，注意充分水化并加强电解质等指标监测随访。

6.4 疗效判断标准 CLL患者治疗效果判断标准详见表4。

表4 CLL疗效判断标准

*多个淋巴结的最长径乘积之和. CR：应符合所列全部条件；PR：需满足至少1项A组条件(除骨髓一项外)和至少1项B组条件；PD：至少满足1项A组或B组条件；病情稳定(SD)：未获PR，但不符合PD；PR-L(适用于应用伊布替尼等小分子抑制剂的患者)：除伴淋巴细胞增高外，符合PR标准，无PD证据；难治：治疗无反应(CR+PR)或导致反应的末次治疗结束后6个月内疾病进展；复发：治疗获得反应(CR+PR)6个月后疾病进展

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