卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症新进展

程 然，徐小元

2015年发布在《柳叶刀》的全球疾病负担研究的数据中，因肝硬化导致的病死率由1990年的第18位上升至第13位，死亡人数较1990年增加43.7%[1]。肝硬化常导致门静脉高压症，患者临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张或破裂出血、肝性脑病等[2]。评价门静脉压力的金标准是测量肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG），正常值为3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），≥12 mmHg是形成静脉曲张破裂出血的阈值[3]。

国内外学者对肝硬化门静脉高压形成的机制研究在不同时期形成两个学说：“后向血流学说”和“前向血流学说”。“后向血流学说”认为肝硬化门静脉高压始动因素是肝内阻力增加，导致经门静脉入肝血液受阻，门静脉压力增高。“前向血流学说”认为肝硬化门静脉高压形成后全身扩血管物质代偿性增加导致心输出量增加、外周血管扩张，回流入门静脉的血流增多，从而加重了门静脉高压[4]。目前治疗门静脉高压的药物研究多基于这两种学说。

2016版《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[2]（指南）中推荐的用于食管胃静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding,EVB）的一级与二级预防的主要药物——非选择性β受体阻滞剂（non-selective β-blockers,NSBB）主要是通过减少门静脉血流量来降低门静脉压力[4]。自1980年Lebrec等[5]首次提出NSBB——普萘洛尔可以有效降低门静脉压力，减少静脉曲张破裂出血风险。NSBB治疗门静脉高压逐渐在临床上得到应用。临床试验证明新型NSBB——卡维地洛降低门静脉压力的效果优于普萘洛尔[6]。本文就卡维地洛在肝硬化门静脉高压患者中的作用、研究进展综述如下。

1 卡维地洛药理机制及不良反应

作为新型的第三代NSBB药物，卡维地洛β受体阻滞作用是普萘洛尔的2～4倍，同时还具有α1受体阻滞的作用[7]。它降低门静脉压力的具体机制包括：阻断心脏β1受体，使心率减慢，心输出量降低；阻断内脏血管β2受体，使内脏血管收缩，从而降低门静脉压力；阻断α1受体，扩张周围血管，改善肝脏微循环，促进血钠排出，增加肾血流的灌注，改善肾功能[8]。此外它的一些代谢产物是潜在的抗氧化剂[8]，能消除体内产生过量的自由基，保护心、脑、神经元、血管的内皮细胞，有利于保护曲张的胃食管静脉。

卡维地洛具有高度的亲脂及亲蛋白能力，患者口服后表现为线性药代动力学特征。它主要经肝脏代谢，大部分的代谢产物通过胆汁排泄。因此严重肝损伤患者中卡维地洛的代谢及清除率下降，且低蛋白血症影响卡维地洛的结合，游离的卡维地洛血药浓度升高，可能导致低血压、心动过缓等不良反应[9]。卡维地洛在肝硬化静脉曲张患者中使用的安全性已经临床试验证实[10]。但临床试验中，其应用剂量从6.25 mg（1次/d）到25.00 mg（1次/d）不等。Maharaj等[9]分析比较这些临床试验，指出血压低、心动过缓等不良反应发生率随卡维地洛剂量增加而增加。Rasool等[11]从病理生理机制方面模拟肝硬化患者药代动力学，认为正常人口服卡维地洛25.000 mg血药浓度等同于肝硬化Child-Pugh A级患者口服9.375 mg，Child-Pugh B级4.680 mg，Child-Pugh C 级 2.340 mg。因此 Maharaj等[9]推荐肝硬化患者可以从卡维地洛3.125 mg 2次/d开始口服，2016版指南中推荐卡维地洛用于肝硬化食管胃静脉曲张预防的起始剂量为6.250 mg 1次/d，如耐受可于1周后增至12.500 mg 1次/d，同时密切监测患者血压、心率及血糖变化。

2 卡维地洛和普萘洛尔对肝硬化门静脉高压血流动力学影响的比较

2015版《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识》[3]（共识）指出：HVPG 下降至12 mmHg以下或较基线水平下降≥20%可有效预防静脉曲张破裂出血，降低发生腹水、肝性脑病和死亡的风险，亦称为HVPG应答。由于HVPG测量较难实现，静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50～60次/min亦可认为HVPG应答。

2014年一项纳入5项研究的荟萃分析结论显示：无论是急性、长期HVPG应答还是整体HVPG下降程度，卡维地洛组均优于普萘洛尔组[12]。一项纳入104例食管静脉曲张未曾出血患者的奥地利临床试验中，予普萘洛尔（80.00～160 .00 mg/d）治疗，HVPG应答者被保留为普萘洛尔组，无应答者改为口服卡维地洛（6.25～50.00 mg/d），为卡维地洛组。大约36%（37/104）的患者对普萘洛尔有血流动力学应答。普萘洛尔无应答者中，56%（38/67）对卡维地洛产生HPVG应答。且口服卡维地洛（12.50 mg/d）与普萘洛尔（100.00 mg/d）相比，HVPG降低更显著。并在之后2年的随访中，卡维地洛组出血率、失代偿发生率、出血相关病死率显著低于普萘洛尔组[13]。

但是各研究中纳入的患者病情的严重程度以及服用药物剂量及随访时间的不同，可能也会得出不同的结果。一项选取36例门脉高压患者的印度的临床试验中，随机给予卡维地洛12.5 mg/d（n = 18）vs.普萘洛尔80.0 mg/d（n = 18），在给药的即刻及7 d后患者的HVPG应答差异无统计学意义[14]。而且部分报道认为虽然卡维地洛能降低出血率，但这是在明显降低平均动脉压以及增加合并腹水患者利尿剂用量的基础上达到的[15]。

卡维地洛较普萘洛尔可能更容易引起HVPG应答，可用于对普萘洛尔无反应的患者，但卡维地洛较普萘洛尔更易引起低血压和水肿。

3 卡维地洛用于EVB的一级预防

EVB的一级预防主要目的是防止患者静脉曲张进展，预防中、重度静脉曲张破裂出血，提高生存率。2016版指南推荐轻度静脉曲张破裂出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性）患者使用NSBB一级预防，中、重度曲张的食管胃静脉破裂出血风险较大者选用NSBB或内镜下套扎术（endoscopic variceal ligation,EVL）一级预防，出血风险不大者，首选NSBB一级预防，不能耐受者可选用EVL。

一项共纳入19项随机对照试验的丹麦荟萃试验，对比分析了NSBB与EVL在静脉曲张一级预防的效果，结论是EVL在预防静脉曲张破裂出血方面较NSBB有效，但并不能降低患者病死率[16]。

作为新型NSBB，卡维地洛是否能产生更好的效果呢？英国一项多中心随机对照试验纳入152例肝硬化门静脉高压患者，随机分为卡维地洛组（77例）vs.EVL组（75例），比较2组在EVB的一级预防中的安全性和疗效，这2组患者基线情况差异无统计学意义，平均随访20个月。得出结论：卡维地洛组首次出血发生率低于EVL组，2组总病死率及出血相关病死率差异无统计学意义[17]。然而埃及的一项纳入264例肝硬化患者的试验中，将患者随机分为EVL组（88例）vs.普萘洛尔组（92例）vs.卡维地洛组（84例），3组基线特征相似（62%患者为女性，病因以丙型肝炎为主，半数以上患者Child-Pugh C级）。通过1年的随访研究，得出结论：EVL组预防首次出血效果最好，卡维地洛其次，普萘洛尔效果最差。而从并发症来看，口服普萘洛尔的并发症发生率最高，显著高于EVL组。同时研究者认为EVL效果与内镜医生的操作水平密切相关，可能会对试验结果有一定影响[18]。一项巴基斯坦的随访研究认为卡维地洛和EVL在降低静脉曲张首次出血率、出血相关病死率、整体病死率方面差异无统计学意义，然而卡维地洛经济性明显优于EVL[19]。

目前卡维地洛的临床经验尚不充分，在推荐使用卡维地洛进行一级预防前，仍需要大样本的临床随机对照试验长程随访药物的安全性及疗效。

4 卡维地洛用于EVB的二级预防

EVB的二级预防是指患者在静脉曲张破裂出血后预防其再次出血。肝硬化门静脉高压患者首次发生EVB停止后，1～2年内再次出血的发生率为60%，病死率为33%。2016版指南中指出对于未接受一级预防的患者，二级预防可选择NSBB、内镜单独治疗或联合治疗；对于已接受NSBB一级预防但应答差或不能耐受者，可改为内镜治疗，如果内镜或外科手术治疗不可行，可以NSBB联合单硝酸异山梨酯。治疗时机一般选择在首次静脉曲张破裂出血得到有效控制后1周内。

在台湾的一项纳入了121例曾有消化道出血的肝硬化患者的临床试验中，研究者将患者随机分为卡维地洛组（61例）vs.纳多洛尔+5-单硝酸异山梨酯组（60例），平均随访时间为30个月。2组患者曲张静脉再出血发生率及出血相关病死率差异无统计学意义。但卡维地洛组严重不良反应的发生率明显低于纳多洛尔+5-单硝酸异山梨酯组[20]。

Stanley等[21]在一项前瞻性临床研究中，选取了64例在首次静脉曲张破裂出血发生后5 d情况稳定且未服用NSBB的患者，将其随机分为卡维地洛组（33例）和EVL组（31例），2组患者基线情况相似（以酒精性肝硬化为主，年龄及Child-Pugh评分差异没有统计学意义），平均随访26个月。2组患者再次出血的发生率、出血相关病死率及并发症的发生率差异没有统计学意义，但卡维地洛组病死率较EVL组明显降低。

卡维地洛较EVL和联合用药并未显示明显优势，2015版共识及2016版指南中均指出NSBB联合内镜治疗可作为二级预防的标准治疗方案，可进行大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验来比较单独使用卡维地洛、EVL和二者联合治疗在预防再出血发生率、降低出血相关病死率方面的效果。

5 卡维地洛用于门静脉高压性胃病的治疗

1985年McCormack总结门静脉高压患者的内镜表现，发现特征性胃黏膜组织内小血管扩张而无明显炎症改变，将之称为“充血性胃病”。1991年Smart将其命名为门静脉高压性胃病（portal hypertensive gastropathy,PHG）。1992年米兰的PHG共识会上，将其定义为胃镜下胃黏膜出现病变伴有黏膜内和黏膜下血管扩张，呈现“马赛克样征”或“蛇皮样变”，而组织学上并无明显炎症表现。Sarin等[22]研究发现肝硬化患者PHG发生率显著高于非肝硬化性门静脉高压患者。

一项系统回顾性研究认为PHG的发生与门静脉高压的严重程度、肝硬化的进展及静脉曲张相关，PHG是继EVB之后引起消化道出血的第二位病因[23]。PHG引起肝硬化患者急性上消化道出血发生率约2%～20%，慢性出血发生率约为3%～26%。内镜下曲张静脉套扎和注射硬化剂被认为可增加PHG发生的风险。PHG的药物治疗以NSBB为主，由于出血多以弥漫性渗血为主，因此内镜治疗多无效。临床研究中多以普萘洛尔为主要治疗药物，而应用卡维地洛的试验较少。埃及的一项多中心随机对照试验对比了EVL、普萘洛尔、卡维地洛对PHG的治疗效果，EVL组PHG较治疗前更为严重，而普萘洛尔及卡维地洛均能有效缓解PHG，但二者之间差异无统计学意义[18]。

6 卡维地洛是否能用于肝硬化腹水患者

肝硬化患者门静脉压力升高是腹水形成的主要原因。降低门静脉压力理论上能缓解腹水情况，但NSBB能否用于肝硬化腹水患者目前仍有争议。腹水尤其是顽固性腹水是许多医生停用NSBB的原因，2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[24]中未提及肝硬化腹水患者能否使用NSBB，而2016版指南指出顽固性腹水是使用NSBB的禁忌。

使用NSBB是否会增加腹水患者死亡风险？Sersté等[25]在进行的一项单中心、观察性的前瞻性研究中，选取肝硬化腹水患者151例，分为NSBB组（77例）vs.非NSBB组（74例），中位随访8个月后NSBB组病死率明显高于非NSBB组，并且指出NSBB的使用是增加患者病死率的独立危险因素。这与近来的两项回顾性研究结论相反[26-27]，Onali等[26]认为口服NSBB并未增加患者病死率，Bossen等[27]则认为停用NSBB后患者的住院率、肝肾综合征及静脉曲张破裂出血的发生率都显著增加。一项英国的单中心回顾性试验将选取的264例肝硬化腹水患者，分为卡维地洛组（132例）vs.无NSBB组（132例），中位随访时间为2.3年，排除性别、年龄、病因、腹水严重程度等因素影响后认为卡维地洛的使用能降低肝硬化患者死亡风险[28]。

目前卡维地洛在肝硬化腹水尤其是顽固性腹水患者中使用较少，部分临床试验在研究卡维地洛效果的同时发现合并使用的利尿剂剂量增加[15]。卡维地洛的使用能否延长肝硬化腹水患者中位生存时间、降低死亡风险及其可能的不良反应仍须要进一步探索。

7 结 论

卡维地洛较普萘洛尔更能引起HVPG应答，在降低出血发生率，降低病死率，延长中位生存时间方面有一定程度上的优越性，与EVL相比，药物经济性方面是一大优势。但药物的不良反应不能忽视。并且卡维地洛作为新型NSBB，目前在国内使用较少，多中心、随机对照研究开展不多。国外的研究多针对酒精性肝硬化患者，病毒性肝炎患者相对较少，而我国主要以病毒性肝炎为主，病毒感染的机制较为复杂，卡维地洛使用的安全性、有效性及不良反应仍需要大量多中心随机对照试验进一步去验证，由于卡维地洛的毒副作用及产生的HVPG应答均与剂量相关，合理的药物剂量仍须长期的探索。

【参考文献】

[1]Forouzanfar MH,Alexander L,Anderson HR,et al.Global,regional,and national comparative risk assessment of 79 behavioural,environmental and occupational,and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries,1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet,2015,386(10010):2287-2323.

[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志，2016，32(2):203-219.

[3]中华医学会外科学分会门静脉高压学组.肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血的诊治共识（2015版）[J].中华外科杂志，2015，53(12):917-921.

[4]马骁，刘冰熔.门静脉高压药物治疗的新进展[J].世界华人消化杂志，2008，16(33):3775-3781.

[5]Lebrec D,Nouel O,Corbic M,et al.Propranolol--a medical treatment for portal hypertension?[J].Lancet,1980,2(8187):180-182.

[6]Frishman WH.Carvedilol[J].N Engl J Med,1998,339(24):1759-1765.

[7]Banares R,Moitinho E,Piqueras B,et al.Carvedilol,a new nonselective beta-blocker with intrinsic anti-alpha1-adrenergic activity,has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis[J].Hepatology,1999,30(1):79-83.

[8]李学文，华琦.卡维地洛药理作用机制研究进展[J].实用医学杂志，2005，21(11):1233-1235.

[9]Maharaj S,Seegobin K,Perez-Downes J,et al.Severe carvedilol toxicity without overdose-caution in cirrhosis[J].Clinical hypertension,2017,23:25.

[10]Bhardwaj A,Kedarisetty CK,Vashishtha C,et al.Carvedilol delays the progression of small oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomised placebo-controlled trial[J].Gut,2017,66(10):1838-1843.

[11]Rasool MF,Khalil F,Läer S.Optimizing the clinical use of carvedilol in liver cirrhosis using a physiologically based pharmacokinetic modeling approach[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2017,42(3):383-396.

[12]Sinagra E,Perricone G,D'Amico M,et al.Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,39(6):557-568.

[13]Reiberger T,Ulbrich G,Ferlitsch A,et al.Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol[J].Gut,2013,62(11):1634-1641.

[14]De BK,Das D,Sen S,et al.Acute and 7-day portal pressure response to carvedilol and propranolol in cirrhotics[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17(2):183-189.

[15]Banares R,Moitinho E,Matilla A,et al.Randomized comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis[J].Hepatology,2002,36(6):1367-1373.

[16]Gluud LL,Krag A.Banding ligation versus beta-blockers for primary prevention in oesophageal varices in adults[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,8:CD004544.

[17]Tripathi D,Ferguson JW,Kochar N,et al.Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed[J].Hepatology,2009,50(3):825-833.

[18]Abd ElRahim AY,Fouad R,Khairy M,et al.Efficacy of carvedilol versus propranolol versus variceal band ligation for primary prevention of variceal bleeding[J].Hepatol Int,2018,12(1):75-82.

[19]Shah HA,Azam Z,Rauf J,et al.Carvedilol vs.esophageal variceal band ligation in the primary prophylaxis of variceal hemorrhage:a multicentre randomized controlled trial[J].J Hepatol,2014,4(60):757-764.

[20]Lo GH,Chen WC,Wang HM,et al.Randomized,controlled trial of carvedilol versus nadolol plus isosorbide mononitrate for the prevention of variceal rebleeding[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(11):1681-1687.

[21]Stanley AJ,Dickson S,Hayes PC,et al.Multicentre randomised controlled study comparing carvedilol with variceal band ligation in the prevention of variceal rebleeding[J].J Hepatol,2014,61(5):1014-1019.

[22]Sarin SK,Sreenivas DV,Lahoti D,et al.Factors influencing development of portal hypertensive gastropathy in patients with portal hypertension[J].Gastroenterology,1992,102(3):994-999.

[23]Gjeorgjievski M,Cappell MS.Portal hypertensive gastropathy: a systematic review of the pathophysiology,clinical presentation,natural history and therapy[J].World J Hepatol,2016,8(4):231-262.

[24]中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[J].传染病信息，2017，30(5):Ⅰ-ⅩⅦ.

[25]Sersté T,Melot C,Francoz C,et al.Deleterious effects of betablockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J].Hepatology,2010,52(3):1017-1022.

[26]Onali S,Kalafateli M,Majumdar A,et al.Non-selective betablockers are not associated with increased mortality in cirrhotic patients with ascites[J].Liver Int,2017,37(9):1334-1344.

[27]Bossen L,Krag A,Vilstrup H,et al.Nonselective beta-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites: post hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients[J].Hepatology,2016,63(6):1968-1976.

[28]Sinha R,Lockman KA,Mallawaarachchi N,et al.Carvedilol use is associated with improved survival in patients with liver cirrhosis and ascites[J].J Hepatol,2017,67(1):40-46.