术后谵妄发病机制的研究进展*

2018-03-21王春杰

承德医学院学报 2018年6期

王春杰，邱颐

（1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学第二附属医院）

术后谵妄是一种因手术应激导致的急性中枢神经系统功能障碍，表现为术后急性、非特异性的意识水平、注意力、认知能力的改变和睡眠觉醒周期紊乱等为特点的急性神经精神综合征，老年患者较为多见，多种因素可以造成谵妄患者认知及行为上的改变。到目前为止，对谵妄的发病机制及病理生理学变化还没有统一的结论，本文从炎症因子、神经递质、生物节律等几个研究方面对术后谵妄的可能发病机制进行综述。

1 炎症反应学说

手术本身、外科创伤、感染、失血、缺氧及某些麻醉药物的使用等可激活外周炎症反应，并通过多种途径作用于大脑实质细胞，使大脑实质细胞产生某些细胞因子和炎症介质。神经炎症因子可以破坏血脑屏障，并抑制神经元兴奋和突触传递，造成血管周围水肿，使脑血流量减少和气体交换障碍，促使术后谵妄的发生。最早有尸检病例对照研究显示，在对谵妄和非谵妄患者大脑中海马、额叶皮质、脑白质结构进行免疫组化观察发现，其星形胶质细胞和小胶质细胞(HLA-DR和CD68)活化程度及炎性介质表达不同[1]，进一步佐证了谵妄的神经炎症这一机制。

一项临床病例收集分析显示，促炎细胞因子水平增高是术后谵妄的危险因素，预测术后谵妄患者血浆白细胞介素-2(interleukin，IL-2)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-a，TNF-α)最佳的界定浓度分别是907.5U/ml和10.95ng/L[2]。有人采用前瞻性队列研究，选择年龄≥60岁非心脏手术患者338例，研究血浆IL-6水平和术后谵妄的关系，结果表明，术后谵妄发生率为14.8%，血浆IL-6浓度升高增加了术后谵妄发生的风险[3]。有人探讨体外循环下心脏手术患者血浆中可溶性IL-2受体(soluble in terleukin 2 receptor，sIL-2R)与术后谵妄的关系，检验结果表明，血浆sIL-2R浓度在术后24h降低，随后升高；采用Spearman等级相关分析，发现术后第3、4、5天谵妄分级量表(delirium rating scale，DRS)谵妄评分高的患者术后24h血浆slL-2R浓度明显升高[4]。有学者提出，术后谵妄与大脑促炎和抗炎介质释放失衡有关，尤其是抗炎介质的减少。有人证实，行髋部骨折复位发生谵妄的老年患者，其脑脊液FMS样酪氨酸激酶-3(FMS-like tyrosine kinase-3，FLT-3)、IL-1受体拮抗剂、IL-6浓度明显降低[5]。外周组织中产生的炎症因子通过迷走神经传入等方式传到脑组织，诱发脑内神经递质细胞产生相应的炎症因子，进而引起神经炎症反应并导致谵妄的发生。

有学者提出术后谵妄的发生是否与炎性介质的基因突变相关。有人采用前瞻性队列研究证实，IL-6基因多态性(Rsl800697、rsl800797)、IL-6R基因多态性(rs8192284)、IL-8基因多态性(rs4073)与谵妄的发生无关[6]。

2 神经内分泌学说

应激可以激活全身炎症反应，使下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应性增高，生长激素/胰岛素样生长因子-1轴的抑制作用减弱，促使术后谵妄的发生。也有研究发现，IGF-1与谵妄两者间不存在相关性[7]。因此，还有待进一步研究证实。一项临床实验研究发现，与没有发生谵妄的患者相比，谵妄患者术后血浆皮质醇浓度明显升高，且谵妄患者皮质醇水平较基础值上升幅度更大[8]。还有研究发现，术后谵妄患者的血浆及脑脊液内的皮质醇明显增加[9]。

有学者研究了行心脏手术的患者，发生术后谵妄者，其血浆皮质醇浓度明显升高[10]。血浆中高水平的糖皮质激素具有可以引起神经元功能障碍，抑制神经细胞的可塑性和神经角质细胞的增生，促进炎症细胞迁移和炎症因子的产生，使氧自由基生成增加，增强氧自由基的作用，加剧细胞骨架蛋白的分解，抑制葡萄糖向神经元细胞运输等多种毒性作用，还可以促进单胺循环，进而活化5-羟色胺、去甲肾上腺素，增加多巴胺，减少乙酰胆碱的水平。多变量分析提示，血浆中高水平的皮质醇是术后发生谵妄的危险因素[11]，但具体机制并没有阐述。

3 神经递质学说

有学者认为，谵妄与炎症系统和乙酰胆碱能系统的相互作用有关。脑内递质系统的功能障碍可能是主要的致病基础，其中以胆碱能系统尤为重要，急性炎症反应可造成乙酰胆碱活性降低而诱发谵妄患者出现认知损害。有实验研究显示，谵妄患者术前血浆胆碱酯酶浓度与CRP及促炎/抗炎因子比值变化有明确的相关性[12]。

有研究显示，术后谵妄患者血浆抗胆碱能活性(serum anticholinergic activity，SAA)水平较非谵妄患者明显升高[13]。乙酰胆碱对记忆、学习和注意力有加强作用，它的缺乏会影响到谵妄的多个方面，导致幻觉和妄想。而胆碱能药物能逆转谵妄，这也正是对神经递质学说最有支持性的依据。这仅仅说明胆碱能系统的作用，除了胆碱能系统外，其它递质也会发生变化，表现为血浆多巴胺、去甲肾上腺素及谷氨酸释放增多，γ-氧基丁酸、组胺及5-羟色胺增多或减少。脑内多种神经递质的失调可能是谵妄的主要致病基础[14]，而其它递质的变化是否与谵妄的发生有关及其机制，还有待进一步的研究。有研究发现，中枢神经系统中GABA的水平下降会导致谵妄的发生。

4 生物节律学说

研究表明，术后谵妄患者可出现睡眠减少、睡眠破碎、睡眠-觉醒周期紊乱。而在调节生物节律方面，褪黑素起了重要作用，褪黑素分泌失调，促使术后谵妄的发生。一项研究显示，术后送入ICU的患者，术前血浆褪黑素浓度无明显差别，发生谵妄的患者术后1h血浆褪黑素浓度明显降低，因此认为术后1h血浆褪黑素水平降低是谵妄的独立危险因素[15]。有临床实验表明，术前使用褪黑素的患者术后发生谵妄的明显减少，而术后发生谵妄的患者使用褪黑素治疗的有效率是58.06%[16]。还有临床实验可以佐证这一结论，术前使用褪黑素可以减少术后谵妄的发生[17]。所以，给我们的启示是可将外源性褪黑素用于术后谵妄的预防和治疗。目前，已经有褪黑素受体(MTl/MT2)的激动剂右佐匹克隆的少数病例和小样本的临床研究，有人报道过治疗成功的病例[18]，但缺少相应的随机对照试验。

5 高龄学说

多项研究表明，高龄是术后谵妄的独立危险因素[19]。老年人生理储备减少，手术应激下更容易发生术后谵妄。有人认为这可能与老年人病理生理的改变有关：老年患者脑组织中局部微血管减少、血管密度降低、血管再生减少、微小梗塞及出血等会造成脑血流量的减少；神经元的缺失(尤其是在蓝斑和黑质体)；大脑氧供减少，造成乙酰胆碱生成减少；褪黑素分泌减少；应激下神经递质和细胞内信号转导通路的改变；大脑氧化代谢速率降低；脑结构完整性降低，导致葡萄糖摄取障碍。此外，认知储备降低、免疫衰老导致细胞因子分泌增多、药物(抗胆碱药、阿片类、苯二氮革类、非甾体抗炎药等)敏感性增加也与患者的认知障碍有关。有研究显示，65岁以上老年患者随着年龄增长，谵妄发生率逐年增高[20]。

6 相关基因学说

6.1 多巴胺转运体基因（SLC6A3）多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）在保存多巴胺神经元的特性方面起重要作用。一项对老年髋部骨折患者的 DNA分析研究显示，在DRD2受体及SLC6A3的多态性表型中，SLC6A3基因rs393795上的AA表型在谵妄的发生过程中起保护作用，而rs6276、rs6277和rs2734839与谵妄的发生有关联。有研究发现，髋部骨折患者SLC6A3或DRD2基因多态性与谵妄的发生有关[16]。进一步的研究发现，在SLC6A3基因上的7个SNPs与谵妄的发生具有相关性，它们通过影响多巴胺转运体，降低了脑内多巴胺的基础量，从而增加谵妄的发生[21]。

6.2 N甲基D天冬氨酸（NMDA）受体基因 NMDA受体涉及学习、记忆、神经发育及可塑性。有研究发现，NMDA受体3A基因(GRIN3A)AG单倍型是术后谵妄发生的独立危险因素[22]。

6.3 5-HT受体基因目前，尚没有足够的证据证明其在谵妄的发生、发展中起作用[23]。

7 麻醉药物药理学机制学说

有关说法认为，麻醉前和麻醉中使用的多种药物可以通过神经递质、神经细胞膜受体、离子通道、脑血供及脑代谢等许多环节引发神经功能障碍，进而可发生谵妄。其中包括常用的抗胆碱药物阿托品、盐酸戊乙奎醚（长托宁），经典的静脉麻醉药氯胺酮，苯二氮类药咪达唑仑、地西泮、劳拉西泮[24]。

8 其它

8.1 S100B蛋白 S100B蛋白是星形胶质细胞产生的一种钙结合蛋白，中枢神经系统受损时，脑脊液和血浆中SIOOB蛋白产生增多。多变量分析表明，血浆高水平SIOOB蛋白是术后谵妄发生的独立生物标记[11]。有学者证实，行髋部骨折手术发生术后谵妄的患者血浆中S100B蛋白水平较非谵妄患者明显升高[25]。也有研究表明，术后谵妄患者脑脊液中S100B蛋白明显升高[26]。还有人认为，谵妄的发生与凋亡导致的神经系统损伤有关[27]。

8.2 脑血供、代谢紊乱各种引起谵妄的原因，如营养不良、感染、戒断反应、急性血管性疾病等会造成脑局部缺血，从而使脑内氧供降低，从而引起氧化代谢不充分，导致脑功能障碍，这就成为术后谵妄的器质性病因。某些毒素（如尿素、乙醇等）可损害脑细胞的代谢功能，使细胞相互交换信息的能力下降，细胞从非皮质结构接受信息的能力受损，进而导致谵妄。

8.3 载脂蛋白（eapolipoprotein E，ApoE）有研究显示，ApoE e4等位基因与术后谵妄相关，并且有可能导致谵妄时间的延长，但机制尚不清楚。