冠状动脉微循环功能障碍的研究进展
2018-03-21孙秋愿综述邹亚男审校
孙秋愿 综述 邹亚男,2 审校
(1.哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150086； 2.哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150086)
冠心病严重危及人类的身心健康，长久以来认为心外膜冠状动脉阻塞病变是心绞痛和心肌缺血的发病机制。然而，临床上发现不少有典型心绞痛症状的患者，冠状动脉造影时没有明显的狭窄(冠状动脉狭窄程度<50%)。早期人们将其称为心脏X综合征，且认为此类症状有着良好的预后。近年来发现此症状主要是因为冠状动脉微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD)引起的，临床上将此类心绞痛称为微血管性心绞痛。目前CMD越来越受到重视，除了阻塞性冠状动脉疾病和血管痉挛性疾病外，CMD逐渐被认为是心绞痛和心肌缺血的另一种机制。研究发现CMD的患者，不良心脏病事件的发生率很高。近年来人们对CMD病理生理学机制、评估诊断方法以及临床治疗手段有了一定的认知，目前临床上就CMD提出了多样性的发病机制，尚且没有明确的评估诊断标准，对其药物治疗方面也存在分歧，可以观察到相当部分有着顽固性心绞痛但冠状动脉造影阴性的患者，在临床上并未得到有效的治疗。现就CMD的发病机制、评估诊疗手段、治疗方面的研究进展进行综述。
1 CMD的临床特点
冠状动脉微循环是前小动脉(直径0.1～0.5 mm)和微动脉(直径<0.1 mm)组成的，它是心肌内血液流通的网络结构，控制着心肌血流和代谢，是冠状动脉的主要阻力血管。CMD主要是各种原因引起冠状动脉微血管结构和功能障碍，导致心肌血供和氧耗不匹配从而引起心肌缺血的症状。文献资料显示CMD不仅发病率高，不良心血管病事件(包括心力衰竭、心源性猝死、急性心肌梗死等)发生率也很高[1]。CMD和冠心病的临床表现很难区分。目前CMD的临床表现主要有：(1)有典型胸痛发作、负荷试验提示心肌缺血、舌下含化硝酸甘油或者终止运动应激时心绞痛症状仍旧存在，然而冠状动脉造影显示正常的慢性稳定型心绞痛症状。(2)急性冠脉综合征的表现，有研究[2]发现CMD可以引起急性冠脉综合征，其主要表现为冠状动脉造影时冠状动脉血管正常，心电图显示非ST段抬高型心肌梗死。(3)应激性心肌病的发生，此类疾病表现为患者冠状动脉造影时冠状动脉血管正常，而左心室造影提示左心室功能降低，有研究认为主要是因为应激引起儿茶酚胺分泌增加，持续而强烈的冠状动脉微血管痉挛最终导致心肌缺血和心肌顿抑[3]。
2 CMD的发病机制
近年来许多研究显示，许多与冠心病密切相关的危险因素例如吸烟、高脂血症尤其是低密度脂蛋白的升高、糖尿病、老龄化、肥胖[4]也可引起CMD。Prasad等[5]还发现血尿酸水平的升高可引起冠状动脉微循环内皮功能障碍，因此血尿酸水平的升高可能也是CMD的危险因素。众多研究显示CMD的病理机制系多因素、多机制相互影响所致，包括微血管结构病变和阻塞、血管内皮功能障碍、炎症反应等，均参与了CMD病理过程的发生发展。
2.1 微血管结构异常和阻塞引起CMD
目前发现急性心肌梗死在积极的再灌注治疗时可造成冠状动脉微血管的阻塞，其发生原因：一是心肌缺血缺氧后及再灌注时造成细胞的肿胀、钙离子负载等最终引起微血管损伤和梗阻；二是由于各种操作引起微小血栓及内皮碎片的脱落堵塞远端冠状动脉微血管[6]。Gutiérrez-Barrios等[7]发现冠状动脉造影阴性的肥厚型心肌病患者，微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)显示有明显的微循环功能障碍。现有研究认为肥厚型心肌病引起壁间冠状小动脉重构使其解剖学变化，主要表现为管壁中膜增厚(主要是平滑肌肥厚和胶原沉积)和不同程度的内膜增厚，最终导致微血管功能受损的病理改变[8]。因此冠状动脉微血管结构异常或者阻塞都可造成冠状动脉微循环的功能异常。
2.2 内皮功能改变和机体的炎症对冠状动脉微循环的影响
冠状动脉内应用乙酰胆碱是评估冠状动脉微循环内皮功能的经典方法，乙酰胆碱可增加一氧化氮合酶的活性，因此在内皮功能正常时，乙酰胆碱可引起血管扩张，但在内皮功能障碍时，乙酰胆碱直接与血管平滑肌上的毒蕈碱受体结合可引起血管收缩。大量的侵入和非侵入性的检查手段发现，冠状动脉内注射乙酰胆碱等舒血管药物时，CMD的患者冠状动脉微循环血管的舒张能力较正常对照组明显下降，这主要是因为CMD的患者冠状动脉内皮功能不全引起的。当冠状动脉内皮功能不全时，冠状动脉内皮细胞控制和释放一氧化氮和内皮收缩因子内皮素失衡，引起内皮素水平升高，一氧化氮分泌减少，阻力小动脉异常收缩，导致CMD，心肌灌注不足，引起心肌缺血[9]。近期有研究表明系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病等慢性炎症的患者发现其内皮功能障碍，冠状动脉血流储备分数(coronary flow reserve，CFR)明显下降[10]，由此可见慢性炎症反应与CMD密切相关。
3 CMD的评估法
冠状动脉造影无法看到冠状动脉微血管的病变，也无法评估冠状动脉微循环功能。随着人们对CMD的进一步认识，就CMD的诊断开展了大量的侵人性及非侵入性的检查技术手段，先后提出了评估CMD的相关参数：CFR和IMR、最小微血管阻力(minimal microvascular resistance，mMR)，它们是评估CMD的重要参数指标。
3.1 侵入性检查方法
侵入性检查手段的优点是能够评估整体冠状动脉微循环的功能，然而侵入性检查方法也有不可避免的局限性，对检查者技术依赖性强，与大多数非侵入方法相比，它们更昂贵、费时，不容易重复检查，可能会增加严重不良事件的发生。因此临床上对于应用侵入性技术测定CMD尚存在争议。目前，临床上常用的侵入性方法是血管内多普勒超声和热稀释法。血管内多普勒超声：是采用多普勒血流导丝进行血管内超声检查测定药物刺激下(乙酰胆碱或硝酸甘油等扩血管药物)冠状动脉在充血状态下最大血流量与基础状态下的血流量的比值(即CFR) 。CFR反映整个冠状动脉树与血流的关系，同时受心外膜冠状动脉狭窄病变和微循环功能的影响，因此在冠状动脉造影阴性的患者应用价值更大，Loffler等[11]的研究基于CFR的值对CMD进行评估，CFR <1.5存在CMD，1.5
3.2 非侵入性检查方法
非侵入手段常用的有正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)和经胸彩色多普勒冠状动脉血流显像(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)、心脏磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)。PET是一种放射性核素的技术，利用示踪剂NH3或者H2O弹丸式注射入心肌内，获取心肌摄取示踪剂(NH3或者H2O)的动力学信息，计算出心肌血流储备，PET的最大优势是无论静息状态和最大充血状态下都可获得心肌血流储备[14]。TTDE是检查时患者取左侧斜卧位，分别记录静息状态和注射腺苷后左前降支远端的血流频谱，计算CFR[15]。CMR评估心肌灌注主要是根据钆物质在心肌信号强度变化明确心肌的灌注情况，若某一区域持续低信号表明此区域心肌灌注不良[16]。非侵入性方法避免了侵入性技术带来的不利影响，然而非侵入性方法也存在着局限性，PET有明显的电离辐射，可重复性差，受心脏呼吸运动的影响[17]。TTDE在临床上只对冠状动脉血管左前降支的CMD具有可靠的证据，且需要有经验的操作者进行。CMR对于有幽闭恐惧症、心律失常、对造影剂过敏、肾功能不全患者不适合。临床上还提出心肌声学造影、核磁共振波谱等非侵入技术评估CMD，因特异性差，价格昂贵，因此临床上较少应用[4]。因此，目前非侵入性方法用于诊断CMD尚存在争议。
4 CMD的治疗
由于CMD尚未有明确的诊断标准，在临床上经验性地提出抗心绞痛、抗动脉粥样硬化及新型的治疗CMD的药物，发现部分药物在治疗CMD效果差，甚至是无效的，例如硝酸酯类，这些药物的应用缺乏共识。验证药物对CMD的有效性研究存在样本量小、观察时间短的缺点，因此对于这些药物还需要大规模的循证医学证据证明其应用于治疗CMD的有效性。除了药物治疗以外，有研究认为许多危险因素可引起CMD，因此控制血糖、血脂、戒烟、合理的运动[18]等良好的生活方式也可以降低CMD的发生率，对CMD有着积极的影响。目前常用于治疗CMD的药物有如下。
4.1 硝酸酯类
硝酸甘油一直被人们认为是缓解心绞痛的首选药物，硝酸酯类具有扩张冠状动脉作用，它的抗缺血作用主要与其通过减少心脏前负荷而降低心脏的做功能力有关。临床上关于硝酸酯对微血管心绞痛疗效的研究较少，但却发现冠状动脉微血管对硝酸酯类反应差，患者的临床症状改善不明显[19]。
4.2 β受体阻滞剂
β受体阻滞剂能明显降低心肌耗氧量，特别是在运动和应激状态期间，也可通过增加舒张的充盈时间来改善冠状动脉灌注。β受体阻滞剂用于治疗CMD的临床研究较少，但目前存在的小样本研究显示β受体阻滞剂类药物对微血管性心绞痛有多重有益的效果，能明显改善冠状动脉微循环的内皮功能，减少心绞痛的发作次数[20-21]。
4.3 他汀类药物
降脂药在心血管疾病的防治中已显示了巨大的益处，从最初的降血脂作用到近来的保护内皮、稳定斑块、抗炎抗氧化作用已被大量文献所证实。Eshtehardi等[22-23]也证明了CMD的受试人群用阿托伐他汀和普伐他汀治疗一段时间后，患者CFR能明显改善。目前有大量研究证实降脂药对CMD治疗的有效性。
4.4 钙拮抗剂
4.5 血管紧张素转化酶抑制剂类药物
血管紧张素转化酶抑制剂能明显降低血清中血管紧张素Ⅱ的作用，能明显改善血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩、氧化应激、促进一氧化氮降解的作用。近期在女性缺血综合征的实验中，应用喹那普利与安慰剂对照组相比，CFR明显增加，而且发现血管紧张素转化酶抑制剂类药物能明显提高患者的运动耐力，在西雅图调查问卷中发现心绞痛症状得到了明显改善[26]。
4.6 醛固酮受体拮抗剂类药物
醛固酮受体拮抗剂可明显改善醛固酮引起的血管损伤、炎症、功能障碍和血管周围纤维化。早期有研究发现醛固酮受体拮抗剂对CMD没有明显的影响[27]。然而2015年有研究显示伴有CMD的糖尿病患者，与安慰剂组相比，用螺内酯治疗6个月后可以明显改善冠状动脉微血管功能[28]，但其对CMD的具体疗效还需进一步证实。
4.7 雷诺嗪
雷诺嗪具有抗炎、抗氧化、提高细胞内皮功能的作用，还能通过抑制晚期钠离子内流，降低缺血心肌细胞内钙离子超载，最终改善心肌的舒缩功能。Safdar等[29]发现雷诺嗪能明显改善CMD患者的CFR。然而，Bairey等[30]发现服用雷诺嗪和安慰剂的两组人群，两者在西雅图调查问卷中症状改善情况没有明显区别。
4.8 伊伐布雷定
伊伐布雷定主要是通过抑制涉及钠离子和钾电流的超极化激活的内向离子电流通道，选择性地抑制窦房结的活动减慢心率，使心肌耗氧量减少。有研究发现雷诺嗪和伊伐布雷定与安慰剂对比能明显改善心脏X综合征患者的CFR，且雷诺嗪较伊伐布雷定的疗效更佳[31]。
4.9 尼可地尔
尼可地尔是腺苷三磷酸钾通道开放剂，增加钾离子从细胞内流出，静息膜电位负值增大，动作电位缩短，钙离子内流减少，细胞内钙离子减少，能够直接扩张冠状动脉阻力血管。Kostic等[32]发现尼可地尔能明显改善CMD。也有少数资料显示CMD患者好发于绝经期的妇女，主要是由于雌激素缺乏造成了内皮功能障碍，因此提出了雌激素治疗CMD的患者。另外有人提出了中药参麦方剂也可以通过抑制炎症因子的活性和释放，减少微循环内皮功能的损伤，对CMD的治疗有着积极疗效[33]。
5 总结与展望
大量的文献显示，目前CMD发病率高，长期随访发现其心脏病不良事件发生率高，因此在临床上遇到冠状动脉造影阴性的心绞痛患者，应该给予相应的检查手段判断是否存在CMD，而不是纯粹的经验性的遵循有明显心外膜血管阻塞的冠心病的治疗方案或者仅仅是给予患者心理安慰，应早期预防CMD患者心血管不良事件的发生。现在由于CMD的发病机制不同，对其缺乏标准化的评估，回顾已发表的数据，发现CMD当前的治疗大多是经验性的，缺乏共识，而且存在着样本小、追踪时间短的缺点。因此未来的研究不仅要标准化CMD的相关参数值，而且需要把重点放在进一步验证药物对CMD的疗效，针对不同的发病机制，采用相应的有效治疗方法，改善患者的预后。此外，进一步发掘非侵入技术，通过非侵入手段发掘不受心外膜血管影响评估CMD的参数指标，可以明显消除侵入性方法带来的不利因素，进一步提高CMD患者的检出率。而且还需进行大规模多中心的临床试验，对CMD进行标准化的定义，提高医师对这种综合征的认识。鼓励使用新的评估和管理策略，构建有据可依的诊断和治疗指南。
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