谷氨酰胺强化肠内营养对结肠癌患者左半结肠切除术后肠通透性及感染并发症的作用

刘桂伟，任维聃，姜国胜

结肠癌为胃肠道常见恶性肿瘤之一，左半结肠的特点是其解剖结构特殊、大量细菌繁殖等，再加上肿瘤本身的消耗作用、手术创伤、抗生素的使用、放化疗等多种因素的影响，可出现营养不良、免疫功能低下以及肠黏膜屏障功能受损［1-2］、肠源性应激反应。而早期营养支持治疗既能纠正及预防营养不良，还可调节机体免疫，但常规营养支持效果有限。结肠癌术后体内大量谷氨酰胺被消耗，自体合成无法满足所需，体内长期低水平谷氨酰胺，可导致肠黏膜屏障萎缩、肠通透性增高、肠道细菌异位等［3］。为提高结肠癌患者术后营养支持效果，同时减轻肠通透性、防止感染并发症的发生，本研究在常规肠内营养支持治疗基础上联合给予谷氨酰胺，治疗左半结肠切除术后的结肠癌患者，以探讨谷氨酰胺强化营养的效果，为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）术前经肠镜、病理活检确诊为结肠腺癌；（2）美国麻醉师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅲ级；（3）行腹腔镜左半结肠或扩大左半结肠切除术；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）经病理诊断为良性病变；（2）术前证实有远处转移、术中见腹腔广泛转移；（3）严重心肺肝肾功能障碍、免疫系统缺陷；（4）急诊病例，如急性肠梗阻、肠穿孔等；（5）精神及神经系统疾病。

1.2 一般资料 选取2013年8月—2016年6月在沧州市中心医院行左半结肠切除术治疗的结肠癌患者80例，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各40例。其中对照组男25例，女15例；年龄41～75岁，平均年龄（59.1±7.5）岁；肿瘤位于降结肠16例，结肠脾曲10例，乙状结肠14例；术后病理类型为高分化癌16例，中分化癌14例，低分化癌10例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期17例，Ⅲ期16例。观察组男21例，女19例；年龄40～78岁，平均年龄（61.4±7.0）岁；肿瘤位于降结肠15例，结肠脾曲9例，乙状结肠16例；术后病理类型为高分化癌18例，中分化癌15例，低分化癌7例；TNM分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期17例，Ⅲ期16例。两组患者性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（χ2性别=0.654， t年龄=0.343，χ2肿瘤位置=0.521，χ2病理类型=0.246，χ2TNM分期=0.214，P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会批准。

1.3 方法 患者均行左半结肠切除术，并于术后第1～7天接受肠内营养支持治疗。根据患者体质量估算每日所需能量，给予等热量（25 kcal·kg-1·d-1）、等氮（0.15～0.20 g·kg-1·d-1）营养支持。肠内营养液为能全力（能量密度1.0，纽迪希亚制药）。对于肠内营养补充不足的部分由肠外营养补充。观察组在肠内营养液中添加丙氨酰-谷氨酰胺（力太，华瑞制药有限公司）100 ml/d，相当于20 g谷氨酰胺。

肠内营养实施方法：术前1 d于胃腔内留置鼻空肠营养管，术中将营养管引导至Treitz韧带远端20 cm空肠；也可行空肠造瘘术，在距离Treitz韧带20 cm空肠处置入空肠营养管，并由左上腹引出体外。于术后1 d开始滴注肠内营养液，滴速20～30 ml/h，随后逐渐增加滴速，第2天为30～40 ml/h，第3～7天为50～70 ml/h。采取输液泵匀速滴注，体外用恒温加热器将营养液加温至35～40 ℃。定时对营养管采用温开水进行冲管，避免营养管阻塞。两组肠内营养支持治疗时间均为7 d。

1.4 观察指标 （1）肠通透性相关指标：分别于术前1 d、术后2 d、7 d留取两组患者晨尿，采用高效液相色谱法测定尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值；抽取患者空腹静脉血2 ml，以3 500 r/min离心5 min，离心半径为8 cm，采用改良酶学分光光度法测定血浆二氨氧化酶（DAO）、D-乳酸，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。（2）营养指标：分别于术前1 d、术后2 d、7 d，采用全自动生化分析仪检测血清清蛋白、前清蛋白水平。（3）肠鸣音恢复时间与住院时间。（4）感染并发症：包括切口感染、肠道感染、尿路感染、腹腔感染、肺部感染。

1.5 统计学方法 采取SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，采用独立样本t检验或双因素重复测量方差分析；计数资料的分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前1 d、术后2 d、7 d肠通透性相关指标比较 治疗方法与时间对尿L/M比值不存在交互作用（P＞0.05），对血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法对尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平的影响，主效应显著（P＜0.001）；时间对尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平的影响，主效应显著（P＜0.001）。其中对照组和观察组术后2、7 d尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平高于术前1 d，术后7 d尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平低于术后2 d，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组术后2、7 d尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组患者营养指标比较 治疗方法和时间对清蛋白和前清蛋白水平存在交互作用（P＜0.001）；治疗方法对清蛋白水平的影响，主效应不显著（P＞0.05）；治疗方法对前清蛋白水平的影响，主效应显著（P＜0.001）；时间对清蛋白和前清蛋白水平的影响，主效应显著（P＜0.001）。其中对照组术后2、7 d清蛋白和前清蛋白水平均低于术前1 d，术后7 d清蛋白和前清蛋白水平均高于术后2 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组术后2 d清蛋白和前清蛋白水平低于术前1 d，术后7 d清蛋白和前清蛋白水平高于术后2 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组术后2、7 d清蛋白和前清蛋白水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组患者肠鸣音恢复时间与住院时间比较 观察组肠鸣音恢复时间和住院时间均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者肠鸣音恢复时间与住院时间比较（，d）Table 3 Comparison of time needed to recover the bowel sound and duration of hospitalization between the two groups

表3 两组患者肠鸣音恢复时间与住院时间比较（，d）Table 3 Comparison of time needed to recover the bowel sound and duration of hospitalization between the two groups

组别 例数 肠鸣音恢复时间 住院时间对照组 40 1.9±0.4 17.4±3.8观察组 40 1.5±0.6 14.2±2.6 t值 2.846 4.453 P值 0.006 ＜0.001

2.4 两组患者感染并发症发生率比较 观察组感染并发症发生率为7.5%（3/40），低于对照组的27.5%（11/40），差异有统计学意义（χ2=5.486，P=0.019，见表4）。

表4 两组患者感染并发症发生率〔n（%）〕Table 4 Incidence of infectious complications in the two groups

3 讨论

胃肠道恶性肿瘤可直接影响患者的进食与营养的消化吸收，引发营养不良［4］。结肠癌高发于中老年人，老年患者本身机体各项功能处于衰退中，加之受到恶性肿瘤的消耗，可进一步引起营养吸收障碍，加重营养不良［5］。本研究结果显示，两组患者术后2 d血清清蛋白、前清蛋白水平均较术前1 d下降，术后7 d有所升高，围术期营养不良可直接关系术后机体免疫功能的调节与手术创伤的恢复，是影响预后的重要因素之一［6-8］。因此，对于结肠癌根治术患者术后早期给予营养支持至关重要。与肠外营养相比，早期肠内营养更符合生理特征，有助于促进肠黏膜屏障功能的恢复。营养支持的目的不仅在于术后的辅助支持效果，更是一种可靠的治疗手段，科学合理、积极有效的营养支持方案对改善及保护器官功能、促进免疫恢复等具有重要价值。本研究对左半结肠切除术患者术后早期使用肠内营养，对肠内营养补充不足的部分再给予肠外营养。肠内营养有助于改善肠黏膜细胞结构的稳定性，促进肠黏膜功能的恢复，进而改善肠道免疫功能，减少内毒素与细菌的释放，同时有助于刺激肠道消化液与激素分泌，促进肠道蠕动，抑制肠源性高代谢反应与炎性反应，减少感染并发症的发生［9］。

表1 两组患者肠通透性相关指标比较（）Table 1 Comparison of values of intestinal permeability indexes between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

表1 两组患者肠通透性相关指标比较（）Table 1 Comparison of values of intestinal permeability indexes between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

注：L/M=乳果糖/甘露醇，DAO=二氨氧化酶，TNF-α=肿瘤坏死因子α；与同组术前1 d比较，aP＜0.05；与同组术后2 d比较，bP＜0.05；与对照组比较，cP＜0.05

组别 例数 尿L/M比值 血浆DAO（U/ml） 血浆D-乳酸（mmol/L） TNF-α（pg/ml）术前1 d 术后2 d 术后7 d 术前1 d 术后2 d 术后7 d 术前1 d 术后2 d 术后7 d 术前1 d 术后2 d 术后7 d对照组 40 0.030±0.006 0.055±0.011a 0.042±0.013ab 1.67± 0.26 25.74±6.17a 7.35± 1.45ab 0.43± 0.08 6.65± 1.26a 2.12± 0.62ab 4.08± 0.94 32.34±4.97a 12.43±3.35ab观察组 40 0.028±0.005 0.048±0.009ac 0.034±0.012abc 1.63± 0.23 18.45±5.25ac 4.15± 1.24abc 0.42± 0.07 5.76± 1.45ac 1.08± 0.58abc 4.12± 0.87 25.46±3.44ac 7.78± 1.72abc F值 F交互=0.875，F组间=15.125，F时间=52.125 F交互=19.460，F组间=50.230，F时间=593.390 F交互=8.553，F组间=25.991，F时间=735.418 F交互=28.550，F组间=108.420，F时间=1311.830 P值 P交互=0.423，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001

表2 两组患者营养指标比较（，g/L）Table 2 Comparison of values of albumin and prealbumin between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

表2 两组患者营养指标比较（，g/L）Table 2 Comparison of values of albumin and prealbumin between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

注：与同组术前1 d比较，aP＜0.05；与同组术后2 d比较，bP＜0.05；与对照组比较，cP＜0.05

前清蛋白术前1 d 术后2 d 术后7 d 术前1 d 术后2 d 术后7 d对照组 40 41.3±8.0 31.2±6.8a 36.7±5.4ab 0.27±0.07 0.16±0.05a 0.21±0.05ab观察组 40 40.1±7.4 35.2±5.8ac 41.2±6.2bc 0.26±0.05 0.19±0.04ac 0.28±0.06bc F值 F交互=8.771，F组间=0.920，F时间=30.801 F交互=9.130，F组间=16.160，F时间=50.090 P值 P交互＜0.001，P组间=0.342，P时间＜0.001 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001组别 例数 清蛋白

谷氨酰胺为机体条件必需氨基酸，是肠黏膜上皮细胞以及免疫细胞的重要底物，在机体应激与病理状态下，体内谷氨酰胺消耗量显著升高，可影响肠黏膜功能以及免疫功能的维持，故适当补充外源性谷氨酰胺有助于促进机体内合成蛋白质，纠正负氮平衡，增强机体免疫力，促进肠屏障功能的恢复［10-11］。谷氨酰胺可促进上皮细胞再生以及损伤细胞的清除，促使浆细胞分泌出分泌型免疫球蛋白A（SIgA）并于肠腔内包被细菌，刺激肠壁固有层的淋巴细胞释放干扰素α、白介素等，进而维持肠屏障功能，避免肠源性感染的发生［12］。为提高左半结肠切除术后早期肠内营养支持治疗效果，本研究在常规肠内营养支持治疗基础上联合给予丙氨酰-谷氨酰胺治疗。尽管两组术后2 d血清清蛋白、前清蛋白水平较术前1 d下降，但观察组术后2 d血清清蛋白和前清蛋白水平高于对照组，且术后7 d与术前1 d血清清蛋白和前清蛋白水平比较无差异。提示，结肠癌根治术后早期应用谷氨酰胺强化肠内营养支持，可有效促进蛋白质合成，对营养失衡状态进行有效纠正。另外，本研究结果还显示，观察组肠鸣音恢复时间、住院时间均短于对照组，表明谷氨酰胺强化营养支持可加快术后胃肠功能恢复，缩短住院时间。

本研究结果显示，两组患者术后2 d、7 d尿L/M比值、血浆DAO、血浆D-乳酸、TNF-α水平均较术前1 d升高，术后7 d上述指标低于术后2 d。其中尿L/M比值直接反映肠黏膜通透性，该比值越高提示肠黏膜通透性越高。血浆DAO主要反映肠黏膜上皮受损与修复情况，DAO水平越高提示肠黏膜上皮受损越严重。D-乳酸水平升高是生物屏障与机械屏障受损的共同结果。TNF-α水平上升可引起及加重肠黏膜屏障功能破坏，严重时可致肠功能衰竭。上述研究结果表明，左半结肠切除术后早期可发生肠通透性增加，肠屏障功能受损［13］。其原因考虑与以下因素有关：（1）术前已出现肠道菌群失调，大肠埃希菌、肠球菌增多，双歧杆菌减少，与结直肠癌的发病机制密切相关；（2）择期手术患者术前肠道准备，如机械灌肠、肠道去污引起的过度腹泻，可致肠上皮细胞及细胞表面黏液层遭到破坏，引起机械屏障受损；（3）抗生素的应用抑制双歧杆菌生长，也可导致肠内原有菌群失调，引起肠通透性增加；（4）手术创伤与出血进一步损伤肠黏膜屏障，导致肠道细菌移位。秦震声等［13］研究显示，除手术可对肠黏膜形成损害外，禁食也可引起肠黏膜萎缩与破坏，长期禁食更可发生内皮结构与完整性的丧失，使肠道病原体更易穿透受损的肠黏膜而发生移位，并扩散至体循环中。术后早期营养支持不仅能避免营养失衡，维持机体正常代谢所需，还可减少感染并发症的发生，促进肠黏膜屏障功能的恢复。本研究结果显示，观察组肠道感染、尿路感染、腹腔感染等感染并发症发生率低于对照组。表明谷氨酰胺强化肠内营养支持在防止细菌移位、降低感染并发症方面效果突出。

综上所述，对左半结肠切除术患者给予谷氨酰胺强化肠内营养支持可有效维持肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障功能，改善机体营养状况，减少感染并发症发生，促进术后机体快速恢复，缩短住院时间。

作者贡献：刘桂伟、任维聃进行文章的构思与设计；刘桂伟进行研究的实施与可行性分析、数据收集，进行结果分析与解释，对文章整体负责；任维聃进行统计学处理、撰写论文；姜国胜进行论文修订、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

［1］沈浩，龚敏，唐伟勇.谷氨酰胺强化胃肠外营养对胃肠道恶性肿瘤老年患者术后营养及免疫功能的影响［J］.世界临床药物，2014，35（9）：542-546.SHEN H，GONG M，TANG W Y.Effect of glutamine fortified parenteral nutrition on postoperative nutrition and immune function in elderly patients with gastrointestinal cancer［J］.World Clinical Drugs，2014，35（9）：542-546.

［2］HABIB K，DANIELS S，LEE M，et al.Cost implications and oncological outcomes for laparoscopic versus open surgery for right hemicolectomy［J］.Ann R Coll Surg Engl，2016，98（3）：212-215.DOI：10.1308/rcsann.2016.0065.

［3］赵永华，杨开敏，贾秀艳，等.丙氨酰谷氨酰胺对重型颅脑损伤患者肠黏膜通透性及血浆二胺氧化酶水平的影响［J］.中 国 全 科 医 学，2014，17（2）：214-216.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2014.02.026.ZHAO Y H，YANG K M，JIA X Y，et al.Effect of alanyl glutamine on intestinal mucosa permeability and plasma diamine oxidase in patients with severe brain injury［J］.Chiness General Practice，2014，17（2）：214-216.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2014.02.026.

［4］王晨光，傅芬兰，张鹏程，等.全胃切除术后早期肠内外营养的临床研究［J］.东南国防医药，2013，15（1）：30-32.DOI：10.3969/j.issn.1672-271X.2013.01.013.WANG C G，FU F L，ZHANG P C，et al.Evaluation of early parenteral nutrition and enteral nutrition in totalgastrectomy［J］.Military Medical Journal of Southeast China，2013，15（1）：30-32.DOI：10.3969/j.issn.1672-271X.2013.01.013.

［5］KORNMANN V N，HAGENDOORN J，VAN KOEVERDEN S，et al.Totally laparoscopic right hemicolectomy with intracorporeal anastomosis is a technically and oncologically safe procedure［J］.Acta Chir Belg，2013，113（6）：439-443.

［6］程学远，黄忠.丙氨酰-谷氨酰胺强化肠外营养对结肠癌合并肠梗阻患者炎症反应及免疫功能的调节作用［J］.中国 现 代 医 学 杂 志，2016，26（9）：110-113.DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.024.CHENG X Y，HUANG Z.Effect of alanyl-glutamine parenteral nutrition on inflammatory response and immunological function in patients with colon cancer and intestinal obstruction［J］.China Journal of Modern Medicine，2016，26（9）：110-113.DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.024.

［7］WATANABE T，TAKAHASHI A，SUZUKI K，et al.Epithelialmesenchymal transition in human gastric cancer cell lines induced by TNF-α-inducing protein of Helicobacter pylori［J］.Int J Cancer，2014，134（10）：2373-2382.DOI：10.1002/ijc.28582.

［8］KIRKLAND L L，KASHIWAGI D T，BRANTLEY S，et al.Nutrition in the hospitalized patient［J］.J Hosp Med，2013，8（1）：52-58.DOI：10.1002/jhm.1969.

［9］庄树彤，李群珍，蔡燕娟，等.结直肠癌患者术后早期肠内免疫营养对免疫功能和炎症反应的影响［J］.中华临床医师杂志（ 电 子 版），2013，7（16）：117-119.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.16.055.ZHUANG S T，LI Q Z，CAI Y J，et al.Effects of early enteral nutrition on immune function and inflammatory response in patients with colorectal cancer［J］.Chinese Journal of Clinicians（Electronic Edition），2013，7（16）：117-119.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.16.055.

［10］叶永茂，王晓年.谷氨酰胺双肽对腹部手术后患者肠道黏膜免疫功能的保护作用［J］.中国中西医结合消化杂志，2013，21（7）：378-380.DOI：10.3969/j.issn.1671-038X.2013.07.013.YE Y M，WANG X N.Protective effect of glutamine dipeptide on intestinal mucosal immune function in patients after abdominal surgery［J］.Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine on Digestion，2013，21（7）：378-380.DOI：10.3969/j.issn.1671-038X.2013.07.013.

［11］江涛.谷氨酰胺在营养治疗中的作用［J］.海南医学，2013，24（1）：121-123.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0054.JIANG T.Effect of glutamine in nutritional therapy［J］.Hainan Medical Journal，2013，24（1）：121-123.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0054.

［12］KIM E R，KIM Y H.Clinical application of genetics in management of colorectal cancer［J］.Intest Res，2014，12（3）：184-193.DOI：10.5217/ir.2014.12.3.184.

［13］秦震声，赵耀，周宝祥，等.不同肠内营养对结肠癌患者围手术期内肠粘膜屏障与肠形态的影响［J］.现代生物医学进展，2013，13（10）：1914-1917.QIN Z S，ZHAO Y，ZHOU B X，et al.Study of different enteral nutrition on bacterial translocation and intestinal morphology during the intraoperative period［J］.Progress in Modern Biomedicine，2013，13（10）：1914-1917.