维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血的预后及血清胆碱酯酶和氧化应激水平变化研究

杨小艳，郭传勇，张旭，钟玉全，田成

肝硬化是临床常见的肝脏慢性病变，病毒性肝炎是最常见病因［1］。近年来随着我国病毒性肝炎尤其是乙型肝炎发生的增加，其相关肝硬化的发生亦明显增加。肝硬化本身可对患者肝脏功能造成明显影响，亦可引发多种并发症而影响患者健康甚至危及其生命［2］。其中消化道出血是肝硬化患者的严重并发症之一，亦是影响肝硬化晚期患者生命安全的重要因素，其病死率较高，预后较差［3］。改善肝硬化消化道出血患者的预后情况是目前急需解决的难题。奥曲肽在肝硬化消化道出血治疗中的效果已得到临床认可［4］。维生素C的抗病毒作用和改善肝功能和肝硬化效果亦得到认可［5］。肝硬化患者存在门静脉高压症，内脏动脉对血管收缩物质的反应性是门静脉高压症高动力形成的关键因素，肝硬化门静脉高压症患者机体存在高氧化应激，血液中超氧阴离子和丙二醛（MDA）水平明显升高，血浆维生素C水平明显降低［6］，维生素C是活性氧的有效清除剂，静脉注射维生素C后能改善肝窦内皮细胞功能，肝内一氧化氮释放增加，也能逆转门静脉高压症患者前臂动脉对去甲肾上腺素的低反应性［7］，其机制与提高RhoA/ROCK信号转导通路蛋白含量和活性有关［8］。奥曲肽与维生素C联用可能有助于改善肝硬化消化道出血患者的预后。肝硬化胆碱酯酶和氧化应激水平异常，且均与肝硬化发生、发展相关［9-10］。然而目前关于维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血的预后、血清胆碱酯酶和氧化应激水平变化的研究尚较少。本研究采用维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血，观察了患者预后、血清胆碱酯酶和氧化应激水平变化，并分析了血清胆碱酯酶和氧化应激水平与预后的关系，旨在为肝硬化消化道出血患者预后的评估和改善提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2016年6月内江市第一人民医院收治的肝硬化消化道出血患者66例。纳入标准：所有患者既往有明确肝硬化病史，并经胃镜检查发现食管或胃底静脉曲张破裂，因各种因素如病情不允许、患者及家属拒绝等未进行镜下治疗。排除标准：既往有消化道出血病史患者、合并严重肝肾功能障碍患者或中途转院治疗患者。本研究经内江市第一人民医院伦理委员会审核批准且患者均已签署知情同意书。

1.2 分组方法 采用抽签法将患者随机分为研究组和对照组，每组33例。研究组中男23例，女10例；年龄22～75岁，平均年龄（46.6±8.4）岁；肝硬化病因为乙型肝炎14例，酒精性肝硬化9例，丙型肝炎8例，乙型肝炎合并丙型肝炎2例；Child-Pugh分级为A级11例，B级13例，C级9例。对照组中男22例，女11例；年龄25～71岁，平均年龄（46.0±8.2）岁；肝硬化病因为乙型肝炎15例，酒精性肝硬化8例，丙型肝炎9例，乙型肝炎合并丙型肝炎1例；Child-Pugh分级为A级12例，B级14例，C级7例。两组性别、年龄、肝硬化病因、Child-Pugh分级比较，差异均无统计学意义（χ2=0.070，P=0.792；t=0.294，P=0.770；χ2=0.486，P=0.922；u=-0.466，P=0.641）。

1.3 治疗方法 对照组在常规扩容、止血、输血、护肝、维持电解质平衡的基础上加用醋酸奥曲肽注射液（北京百奥药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字H20061309），首剂0.1 mg静脉注射，后0.6 mg加入45 ml 0.9%氯化钠溶液以25 μg/h持续静脉泵入，治疗3 d；研究组在对照组的基础上每天给予维生素C注射液（山西晋新双鹤药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字H14021212）3 g加入10%葡萄糖溶液静脉滴注，滴速50滴/min，连续治疗至止血，静脉滴注时间最长不超过3 d。

1.4 疗效评价方法 比较两组疗效、住院期间死亡率。用药24 h内止血且血压、脉搏等生命体征平稳为显效，用药24～72 h止血为有效，用药超过3 d仍未止血为无效［11］。

1.5 观察指标和检测方法 检测两组治疗前、治疗1 d、2 d和3 d血清胆碱酯酶、超氧化物歧化酶（SOD）和MDA水平，患者均于收住院当日抽取空腹静脉血3 ml，1 000～1 500 r/min（离心半径18 cm）离心10 min处理和取上层血清冷藏，所有样本在取样后24 h内完成相关检测。血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平检测采用日立7150型生化自动分析仪及其配套试剂盒，操作由相关检测经验丰富的临床医师严格按照仪器和试剂盒说明书进行。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，重复测量资料采用双因素重复测量方差分析，两组间比较采用t检验，同组不同时间两两比较采用LSD-t法；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验；采用Spearman秩相关分析血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平与疗效及预后的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效和预后比较 研究组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组住院期间死亡率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组治疗前后血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平比较 治疗方法与时间在血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平上存在交互作用（P＜0.05）；治疗方法在血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平上主效应显著（P＜0.05）；时间在血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平上主效应显著（P＜0.05）。治疗前、治疗1 d两组血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗2、3 d研究组血清胆碱酯酶、SOD水平高于对照组，MDA水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组治疗1、2、3 d血清胆碱酯酶、SOD水平高于治疗前，MDA水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗2、3 d血清胆碱酯酶、SOD水平高于治疗前，MDA水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 研究组不同疗效/预后患者治疗前后血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平及其与疗效/预后的相关性研究组治疗无效与住院期间死亡患者为相同患者。治疗前，研究组31例有效/存活患者血清胆碱酯酶水平为（3 225±126）U/L，2例无效/死亡患者血清胆碱酯酶水平分别为3 115 U/L、3 228 U/L；31例有效/存活患者血清SOD水平为（28±5）U/L，2例无效/死亡患者血清SOD水平分别为30 U/L、31 U/L；31例有效/存活患者血清MDA水平为（55±8）U/L，2例无效/死亡患者血清MDA水平分别为56 U/L、60 U/L。治疗3 d，研究组31例有效/存活患者血清胆碱酯酶水平为（6 976±206）U/L，2例无效/死亡患者血清胆碱酯酶水平分别为6 917 U/L、7 015 U/L；31例有效/存活患者血清SOD水平为（46±7）U/L，2例无效/死亡患者血清SOD水平分别为48 U/L、49 U/L；31例有效/存活患者血清MDA水平为（25±6）U/L，2例无效/死亡患者血清MDA水平分别为29 U/L、28 U/L。Spearman相关分析结果显示，研究组患者治疗前血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平与疗效/预后相关（rs=0.864，P=0.042；rs=0.824，P=0.039；rs=-0.187，P=0.045）；研究组患者治疗后血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平与疗效/预后相关（rs=0.872，P=0.038；rs=0.898，P=0.034；rs=-0.096，P=0.040）。

表1 两组疗效和预后比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of the efficacy and prognosis between the two groups

表2 两组治疗前后血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平比较（x±s）Table 2 Comparison of the levels of serum cholinesterase, superoxide dismutase, and malondialdehyde between the two groups before and after treatment

2.4 两组安全性分析 治疗期间仅研究组有1例患者出现呕吐，呕吐症状在不经干预的情况下于当天自行消失，两组治疗安全性均良好。

3 讨论

病毒性肝炎是常见的传染病之一，患者肝脏功能受到明显影响，甚至产生肝硬化等症状［12］。肝硬化是常见的肝脏慢性病变，可导致消化道出血等多种并发症发生，对患者的健康造成明显的影响甚至导致患者死亡［13］。肝硬化消化道出血起病急，病情发展快，病死率高，患者预后情况差［14］。本研究分析了肝硬化消化道出血患者的预后，研究结果发现，肝硬化消化道出血患者预后情况较差，改善肝硬化消化道出血患者的预后是目前急需解决的难题。

奥曲肽可选择性地直接作用于血管平滑肌和抑制胰高血糖素的分泌从而减少内脏和食管静脉的血流量，减少出血量，并抑制胃酸、胃蛋白、胃泌素等可对黏膜造成损害物质的分泌，促进黏膜上皮修复，且可通过增加食管下括约肌张力而减少胃食管反流及其对食管黏膜的损害和通过促进血小板的凝聚力和血块收缩作用达到止血目的，其在肝硬化消化道出血治疗中的效果已得到临床认可［15］。维生素C的抗病毒作用和改善肝功能和肝硬化效果良好，且其疗效与剂量具有一定的关系［16］。本研究分析了维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血对疗效和预后的影响，结果显示，短期维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血的疗效显著，患者不良预后的发生较少，且不良反应和并发症少，其可行性和安全性良好，是改善肝硬化消化道出血疗效和预后安全有效的方法。本研究中维生素C的应用并未造成明显的并发症，这可能与维生素C应用剂量严格限制，应用时间严格限制在3 d内及本研究中大部分患者止血时间在1 d内就止血成功即停止维生素C的应用，从而维生素C应用时间较短相关。因此，在严格控制维生素C的用量和用药时间的前提下，维生素C可用于肝硬化消化道出血的辅助治疗。

肝硬化患者胆碱酯酶水平较低，且与其病情明显相关［17］。因此胆碱酯酶水平与肝硬化病情和预后可能相关，可用于其疗效和预后评估。氧化应激在肝硬化发生、发展中具有重要作用［18］。目前关于维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血的预后、血清胆碱酯酶和氧化应激水平变化的研究尚较少。本研究检测了维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血期间血清胆碱酯酶和氧化应激水平的变化，并分析了其与疗效和预后的关系。结果显示，肝硬化消化道出血患者血清胆碱酯酶和SOD水平较低，而血清MDA水平较高，维生素C联合奥曲肽治疗有助于患者血清胆碱酯酶和SOD水平的升高和血清MDA水平的降低。Spearman相关分析结果显示，研究组患者治疗前、后血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平与疗效/预后相关，血清胆碱酯酶、SOD和MDA水平检测有助于维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血疗效和预后的评估，从而指导治疗干预并改善疗效和预后。

综上所述，维生素C联合奥曲肽治疗肝硬化消化道出血有助于患者疗效和预后的改善，且血清胆碱酯酶和氧化应激水平均与其疗效和预后相关，检测血清胆碱酯酶和氧化应激水平可能有助于评估其疗效和预后，从而指导临床干预并改善疗效和预后，但仍需要大样本资料进一步研究、验证，将在以后的工作中进一步完善。

作者贡献：杨小艳进行文章的构思与设计，撰写论文并进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；郭传勇进行研究的实施与可行性分析；田成进行数据收集；钟玉全进行数据整理；张旭进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。

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