胰岛素联合不同口服降糖药物对2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度和颈动脉粥样硬化斑块指数的影响研究

黄娜娜，陈述林

2型糖尿病是胰岛素相对缺乏引起的代谢紊乱综合征，随着胰岛功能的恶化，大多数患者需要依赖胰岛素的治疗［1］。然而有研究表明，医源性高胰岛素与大血管病变之间存在一定的关联［2-3］，不同口服降糖药物对心血管的作用亦不同［4］。2型糖尿病患者必须依赖胰岛素治疗时，制定最佳降糖方案对延缓糖尿病患者大血管病变的进展具有重要的临床意义。本研究选取137例需胰岛素治疗的2型糖尿病患者为研究对象，观察胰岛素联合不同降糖药物对患者颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness, CIMT）和颈动脉粥样硬化斑块指数的影响，以寻求最佳的降糖方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年5—12月于烟台毓璜顶医院内分泌科住院的2型糖尿病患者137例为研究对象。2型糖尿病的诊断依据参考文献［5］。纳入标准：（1）首次入院行颈动脉彩色多普勒超声检查的患者；（2）能坚持使用胰岛素治疗的患者。排除标准：（1）单纯生活方式干预和口服降糖药物有效的患者；（2）首次入院时颈动脉彩色多普勒超声检查显示颈动脉狭窄的患者；（3）6个月内合并酮症、酮症酸中毒、高渗性昏迷、严重应激状态的患者；（4）入院时已合并肝、心、肾功能不全及恶性肿瘤的患者。本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会审核批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料的收集 收集患者的性别、年龄、病程、吸烟史、高血压病史、收缩压、体质指数（BMI）等一般资料。

1.2.2 治疗及分组方法 所有患者均给予瑞舒伐他汀片和阿司匹林肠溶片，分别用于调节血脂水平和抗血小板聚集，并进行糖尿病健康及饮食运动教育。依据患者降糖方案的不同分为3组：单独使用胰岛素组（胰岛素组）55例，胰岛素联合二甲双胍组46例，胰岛素联合阿卡波糖组36例。所有患者均于2014年开始接受治疗，治疗两年，于治疗前（2014年）和治疗两年后（2016年）进行相关指标的检测。

1.2.3 实验室指标的测定 于治疗前、治疗两年后清晨抽取空腹12 h静脉血标本进行检测。采用贝克曼AU5800型全自动生化分析仪测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。采用爱科莱HA-8180型全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.2.4 血管彩色多普勒超声检查 于治疗前、治疗两年后采用菲利普iE33超声诊断仪测定CIMT，探头频率为9 MHz，由烟台毓璜顶医院超声科专业人员根据相关指南［6］进行操作。分别探测患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉、颈外动脉，测定CIMT。同时观察血管腔内有无斑块，有斑块者需记录斑块的厚度。将CIMT＞1.5 cm或局限性回声结构突出管腔（回声可不均匀或伴声影）高度超过周围CIMT50%定义为斑块［7］。斑块指数作为颈动脉粥样硬化斑块严重程度的指标，其定义为不考虑各个斑块长度,分别将同侧颈内动脉、颈总动脉、颈外动脉各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度相加,得到该侧斑块积分,双侧斑块积分之和为其斑块指数［8］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t法，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料的比较

2.1.1 3组患者组间一般资料的比较 3组患者性别、年龄、病程、吸烟史、高血压病史、治疗前收缩压、治疗后收缩压的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前BMI、治疗后BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较显示，治疗前、治疗后胰岛素联合二甲双胍组的BMI较胰岛素组、胰岛素联合阿卡波糖组高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.1.2 3组患者治疗前后组内收缩压和BMI的比较 3组患者治疗前后收缩压、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表 1）。

2.2 3组患者实验室指标的比较

2.2.1 3组患者组间实验室指标的比较 治疗前3组患者TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3组TG、TC水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；LDL-C、HDL-C、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两两比较显示，治疗后胰岛素联合二甲双胍组、胰岛素联合阿卡波糖组TG水平低于胰岛素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；胰岛素联合二甲双胍组TC水平低于胰岛素组，差异有统计学意义（P＜0.05,见表2）。

2.2.2 3组患者治疗前后组内实验室指标的比较 胰岛素联合二甲双胍组治疗后TG、TC、HDL-C水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 3组患者CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的比较

2.3.1 3组患者组间CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的比较 治疗前、治疗后3组患者CIMT、颈动脉粥样硬化斑块指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3.2 3组患者治疗前后组内CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的比较 胰岛素联合二甲双胍组治疗后CIMT低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余两组CIMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。胰岛素组治疗后颈动脉粥样硬化斑块指数高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余两组颈动脉粥样硬化斑块指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3.3 3组患者CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数治疗前后差值的比较 3组患者CIMT治疗前后差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。颈动脉粥样硬化斑块指数治疗前后差值的比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较显示，胰岛素联合二甲双胍组、胰岛素联合阿卡波糖组颈动脉粥样硬化斑块指数治疗前后差值低于胰岛素组，差异有统计学差异（P＜0.05，见表3）。

表2 3组患者治疗前后实验室指标的比较（）Table 2 Level of biochemical markers in 3 groups before and after treatment

表2 3组患者治疗前后实验室指标的比较（）Table 2 Level of biochemical markers in 3 groups before and after treatment

注：TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，HbA1c=糖化血红蛋白；与胰岛素组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05

TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） HbA1c（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后胰岛素组 55 1.71±0.95 1.87±1.25 4.96±0.97 5.15±1.28 2.89±0.82 2.98±1.09 1.19±0.30 1.17±0.31 9.24±2.23 9.26±2.05组别 例数胰岛素联合二甲双胍组 46 1.81±0.93 1.55±0.73ab 5.11±1.02 4.57±1.03ab3.13±0.76 2.89±0.82 1.19±0.25 1.09±0.23b9.23±1.92 9.03±1.76胰岛素联合阿卡波糖组 36 1.47±0.80 1.41±0.60a 5.03±1.26 4.80±1.05 3.18±1.02 2.99±0.77 1.19±0.23 1.14±0.61 8.39±1.58 8.53±1.70 F值 1.417 3.249 0.302 3.218 1.534 0.166 0.011 0.993 0.349 1.709 P值 0.246 0.042 0.740 0.043 0.220 0.848 0.989 0.373 0.706 0.185

表3 3组患者治疗前后CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的比较Table 3 CIMT and carotid artery PI in 3 groups before and after treatment

3 讨论

以往研究表明，CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数作为评价大血管早期动脉粥样硬化及颈动脉粥样硬化斑块严重程度的指标，与动脉粥样硬化性脑梗死及急性心肌梗死呈正相关关系［9-10］。随着胰岛功能的恶化，大多数2型糖尿病患者依赖胰岛素治疗［11］，有研究显示长期大量应用外源性胰岛素与动脉粥样硬化的发生发展有关［2］。二甲双胍是目前惟一被糖尿病指南推荐为有明确的心血管获益效果的降糖药物［12-13］，其通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗、降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接和间接的心血管保护作用，还能通过减少心血管疾病的危险因素而达到心血管保护作用，目前已被证实可以改善血脂水平［14-15］。阿卡波糖为α-糖苷酶抑制剂，可以降低餐后高血糖、改善机体胰岛素敏感性和血管内皮功能、延缓慢性血管并发症的发生与发展［16］。

为探讨胰岛素联合不同口服降糖药物治疗对大血管病变的影响，本研究进行了为期两年的前瞻性研究。治疗前3组的血脂（包括TC、TG、LDL-C、HDL-C）比较无明显差异，经过两年的降糖治疗后单独使用胰岛素控制血糖的患者TG水平明显高于其他两组，胰岛素联合二甲双胍组TC、TG、HDL-C水平较治疗前明显降低，这可能与二甲双胍的调脂作用有关［17］。既往有研究表明胰岛素联合二甲双胍可以减少心血管事件发生的风险［17］。本研究结果显示，胰岛素联合二甲双胍降糖治疗可以显著降低CIMT，单用胰岛素治疗颈动脉粥样硬化斑块指数明显增加。为了观察两年时间CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的变化，本研究对治疗前后CIMT、颈动脉粥样硬化斑块指数差值进行比较，结果显示胰岛素联合二甲双胍组、胰岛素联合阿卡波糖组治疗后颈动脉粥样硬化斑块指数较治疗前的增长速度低于单用胰岛素组，表明胰岛素联合二甲双胍或阿卡波糖能够延缓斑块的增长速度，且这种作用与降糖作用无关。本研究结果显示胰岛素联合阿卡波糖组治疗前后实验室指标均没有明显的变化，但其颈动脉粥样硬化斑块进展的速度明显低于单独使用胰岛素组，这可能与阿卡波糖降低餐后高血糖、改善血管内皮功能有关［16］。

综上所述，胰岛素联合二甲双胍可以减小患者的CIMT，胰岛素联合二甲双胍或阿卡波糖可以延缓颈动脉粥样硬化斑块的增长速度。临床工作中医生在关注治疗方案降糖效果的同时更应关注其对心血管的影响作用。另外，本研究存在一定的局限性，本研究对象是住院患者，在治疗过程中根据患者的实际情况及既往用药情况选择不同的降糖方案，导致3组患者并不是随机进行分组的。下一步可以通过动物实验进一步研究胰岛素联合不同降糖药物对CIMT和颈动脉粥样硬化斑块指数的影响并探讨其机制。

作者贡献：黄娜娜负责研究设计、数据收集、数据分析及论文撰写；陈述林负责论文撰写及文章审校。

本文无利益冲突。

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