基于GRADE系统的耳穴疗法治疗癌性疼痛的Meta分析

巩文花 邹 宇 王 婧 刘芮寒 王 芳

癌性疼痛是指癌症及其相关性病变及抗癌治疗所导致的疼痛,多为慢性,是肿瘤患者常见的临床症状之一[1],从生理、心理、精神和社会等方面影响患者的生活质量。减轻疼痛已成为提高肿瘤患者生活质量的重要研究内容之一。目前,临床上多应用阿片类药物对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗[2]。阿片类药物的诞生及应用,很好地缓解了患者的部分疼痛。但是大部分药物及治疗方法也给患者带来了许多不良反应[3]。因此,寻找能够增强止痛药物的疗效和降低其副作用的措施显得尤为重要。

耳穴疗法指刺激分布在耳郭上可用于诊疗疾病的穴位区点,以治疗疾病或缓解症状的方法[4]。耳穴治疗疼痛有简单、无痛、安全、费用低廉等特点。目前,耳穴疗法治疗癌性疼痛已有大量临床研究,其中包括不少临床对照试验(randomized controlled trial,RCT)。基于高质量RCT试验的Meta分析位于证据等级的高端,是临床实践、医学教育、决策的重要证据基础[5]。本研究通过对耳穴疗法治疗癌性疼痛的临床研究文献进行Meta分析,再运用GRADE系统对评价的结果进行分级,力求客观评价耳穴疗法治疗癌性疼痛的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准:耳穴疗法治疗癌性疼痛的临床随机对照实验(RCT),无论是否使用盲法;语言限定为中文和英文;所有病例均经病理、细胞学证实判定为肿瘤患者;治疗组采用耳穴疗法(包括磁珠耳穴贴压、耳穴埋豆、耳穴揿针、耳穴注射、耳针、耳穴电针)并联合药物治疗(治疗组和对照组必须使用同一种药物),对照组采用药物(药物类型不限)或安慰剂治疗;以疼痛缓解率、数字评分法(numerical rating scale,NRS)、视觉模拟评分法(visual analogue scale/score,VAS)、Kamofsky氏活动状态评分(Karnofsky performance status,KPS)、恶心呕吐发生率、便秘发生率、用药量为结局指标。排除标准:将癌性疼痛与其他疾病的疼痛合并进行研究的试验;采用不同耳穴刺激手法作为组间对照的临床研究,如耳穴压豆与耳针的比较;采用不同耳穴贴压材料作为组间对照的临床研究,如磁珠贴压与王不留行贴压的比较;治疗组的干预措施中混有其他干预措施,如针刺、灸法、拔罐、推拿等试验;癌症患者术后镇痛效果的临床试验。

1.2 文献检索与资料收集

计算机检索:采用主题词配合自由词检索的检索方式,检索国内外大型数据库:中国生物医学文献数据库,CNKI,维普期刊全文数据库,万方数据资源系统,中国临床试验注册中心,Pub Med,Embase,Cochrane library,Web of science,clinical trial gov,Ovid,Clinicalkey,检索日期截止为2016年12月30日。根据各数据库制定相应检索策略,主要中文检索式为:(癌症OR肿瘤)AND疼痛AND耳穴AND随机。英文检索式为:(Neoplasia or Neoplasias or Neoplasm or Tumors or Tumor or Benign Neoplasms or Neoplasms,Benign or Benign Neoplasm or Neoplasm,Benign or Malignancy or Malignancies or Cancer or Cancers)and(Pain or Pain,Burning or Burning Pain or Burning Pains or Pains,Burning or Suffering,Physical or Physical Suffering or Physical Sufferings or Sufferings,Physical or Pain,Migratory or Migratory Pain or Migratory Pains or Pains,Migratory or Pain,Radiating or Pains,Radiating or Radiating Pain or Radiating Pains or Pain,Splitting or Pains,Splitting or Splitting Pain or Splitting Pains or Ache or Aches or Pain,Crushing or Crushing Pain or Crushing Pains or Pains,Crushing)and(Auricular point sticking or Auriculotherapies or auriculotherapy or Acupunctures,Ear or Ear Acupunctures or Auricular Acupuncture or Ear Acupuncture or Acupuncture,Auricular or Acupunctures,Auricular or Auricular Acupunctures or ear acupuncture)and(Random∗controlled trial OR random∗OR placebo)。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名评价员按照预先设定的纳入、排除标准独立筛选符合标准的文献,排除不符合标准的文献,并记录文献排除原因。然后,2人交叉核对纳入文献的结果,难以确定是否纳入的研究则通过讨论或由第3位研究人员协商解决。建立资料提取表,由2名评价员独立提取,如果意见不一致,双方讨论解决。具体提取内容包括:文献的一般信息、研究设计方案和实施方法、治疗组与对照组的干预措施、结局指标、患者的基线资料。

1.4 文献偏倚风险评估

根据Cochrane Handbook 5.3推荐的偏倚风险评估工具的6个条目对纳入文献质量进行评价。6个条目分别为:随机分配方法是否正确、是否分配隐藏、是否使用盲法、结果数据是否完整、是否选择性报告结果、是否有其他偏倚。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的统计分析软件5.3进行Meta分析。①异质性检验。采用χ2检验评估各试验间的异质性,检验水准α定为0.1,异质性大小用I2表示。若P＞0.1,I2＜50%,表明研究间具有统计学同质性,选用固定效应模型合并效应量;若P≤0.1,I2≥50%,表明研究间具有统计学异质性,选用随机效应模型合并效应量。同时采用亚组分析或敏感性分析进行处理;若异质性较大以致无法合并效应量则采用定性分析。②效应量合并。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)或危险差(risk difference,RD),计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准均数差(standardized mean difference,SMD),两者均用95%可信区间表示。

1.6 证据质量GRADE评级

采用国际上通用的证据质量分级系统GRADEprofiler 3.6软件对结局指标的证据质量进行分级。本研究纳入的均为RCT试验,RCT试验被设定为最高等级证据,有5个因素可降低其证据质量:研究的局限性、发表偏倚、研究的不精确性、研究的不一致性、研究结果的间接性。

2 结果

2.1 纳入研究的特点

共检索到152篇文献,使用NoteExpress软件查重,去除重复的文献58篇,阅读题目和摘要后排除动物试验、体外试验、案例报告、会议摘要、综述共44篇,逐篇阅读全文后,最后11篇符合纳入标准,年限跨度从2003～2016年。其中10篇为中文文献[6-15],1篇为英文文献[16],共计1 243例受试者(治疗组605例,对照组638例)。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究资料的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价

2.2.1 随机序列的产生

3篇研究[6-7,11]采用随机数字表法,1篇研究[12]按就诊序号采用随机数字表法,3篇研究[9,14-15]按抽签法随机分配,4篇研究提及随机[8,10,13,16],但未说明具体随机方法。

2.2.2 分配隐藏

只有1篇研究[16]明确描述分配隐藏及具体方案,其余研究均未使用分配隐藏,也未明确提及分配隐藏设计。

2.2.3 盲法

只有1篇[16]研究对受试者设盲,其余文献均未明确描述。

2.2.4 不完整资料

1篇研究[16]详细说明了脱失病例数及脱失原因,其余文献未明确说明。

2.2.5 选择性报告

所有研究都报道了实验设计中计划的统计学处理结果。

2.2.6 其他偏倚

3篇研究[7,13-14]缺乏基线数据,难以判断不同组别之间的基线可比性。所有研究均无样本含量的估算。纳入研究的疗程从7天到2个月不等。

2.3 漏斗图分析

以近期疼痛缓解率做漏斗图,分析文献报告结果是否存在发表偏倚,结果见图1。引起这种不对称的原因可能与发表偏倚和研究质量偏低有关。

图1 近期疼痛缓解率的漏斗图

2.4 Meta结果分析

2.4.1 疼痛缓解情况分析

纳入9项研究共计806例患者,研究结果具有同质性(异质性检验χ2=11.65,P=0.17,I2=31%)。对效应量进行合并,RD=0.12,95%CI(0.07,0.17)。合并效应量位于森林图右侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛在疼痛缓解率方面差异无统计学意义。见图2。

2.4.2 恶心呕吐情况分析

纳入5项研究共计492例患者,研究结果具有同质性(异质性检验χ2=2.40,P=0.66,I2=0%)。对效应量进行合并,RR=0.50,95%CI(0.39,0.63)。合并效应量位于森林图左侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛能够减少恶心呕吐的发生。见图3。

2.4.3 便秘情况分析

纳入5项研究共计492例患者,研究结果具有同质性(异质性检验χ2=6.03,P=0.20,I2=34%)。对效应量进行合并,RR=0.53,95%CI(0.44,0.65)。合并效应量位于森林图左侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛能够减少便秘的发生。见图4。

2.4.4 疼痛评分情况分析

纳入4项研究共计343例患者,研究结果具有同质性(异质性检验χ2=1.77,P=0.62,I2=0%)。由于结局指标在这4项研究中采用的评价方式不同,故采用SMD以消除多个结局指标间绝对值大小及不同单位的影响。对效应量进行合并,SMD=-0.52,95%CI(-0.74,-0.30)。合并效应量位于森林图左侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛能够减轻癌性疼痛患者的疼痛。见图5。

对疼痛评分进行亚组分析纳入2项研究共计99例患者,朱利楠等[6]分别在7 d、28 d时采用VAS量表对疼痛进行评分,Alimi等[16]在30 d和60 d时用VAS量表对疼痛进行评分,故做亚组分析。Meta分析结果显示,各试验异质性检验存在统计学异质性(异质性检验χ2=20.37,P=0.000 1,I2=85%)。考虑无明显临床异质性,采用随机效应模型,对效应量进行合并,WMD=-1.22,95%CI(-1.91,-0.53)。合并效应量位于森林图左侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛能够减轻癌性疼痛患者的疼痛。见图6。

图2 耳穴疗法联合药物治疗对癌性疼痛缓解情况的影响

图3 耳穴疗法联合药物治疗对恶心呕吐的影响

图4 耳穴疗法联合药物治疗对便秘的影响

图5 耳穴疗法联合药物治疗对疼痛评分的影响

图6 耳穴疗法联合药物治疗对疼痛评分的亚组分析

2.4.5 用药量情况分析

纳入2项研究共计146例患者,朱利楠等[6]分别在7 d时和28 d时记录了西药用药量,钟敏钰等[9]记录了7 d时西药用药量,故做亚组分析。Meta分析结果显示,各试验异质性检验存在统计学异质性(异质性检验χ2=17.92,P=0.0001,I2=89%)。考虑无明显临床异质性,采用随机效应模型,对效应量进行合并,WMD=-12.03,95%CI(-20.64,-3.41)。合并效应量位于森林图左侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛能够减少西药用量。见图7。

2.4.6 KPS评分情况分析

纳入3项研究共计359例患者,研究结果具有同质性(异质性检验χ2=2.34,P=0.31,I2=14%)。对效应量进行合并,WMD=0.98,95%CI(-0.46,2.42)。合并效应量位于森林图右侧,可认为耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛对提高癌痛患者生活质量差异无统计学意义。见图8。

2.5 结局指标的GRADE评级

采用GRADEprofiler 3.6软件将各结局指标进行证据分级。由于存在各种偏倚及试验的不精确性,耳穴疗法联合药物治疗与药物治疗癌性疼痛比较,疼痛缓解率评级为非常低,恶心呕吐发生率评级为低,便秘发生率评级为低,7 d用药量评级为非常低,KPS评分评级为低,疼痛评分评级为低。

3 讨论

VAS评分、NRS评分、KPS评分为国际公认并广泛运用的疼痛评估测评工具,具有良好的信度和效度。本研究以疼痛缓解率、恶心呕吐情况、便秘情况、疼痛评分情况、用药量情况、KPS评分情况作为结局指标,客观评价耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛的临床治疗效果。Meta分析的结果表明耳穴疗法联合药物治疗在恶心呕吐发生率、便秘发生率、疼痛评分、药物用量方面好于单纯应用西药,在疼痛缓解率、KPS评分方面,与单纯应用西药比较,差异无统计学意义。GRADE证据分级系统自2004年正式推出至今,受到包括 WHO、Cochrane协作网在内的50多个国际组织、学会、部门的接受,是目前最受推崇的证据分级系统[17]。进一步采用GRADE系统分级,疼痛缓解率评级为非常低,恶心呕吐发生率评级为低,便秘发生率评级为低,7 d用药量评级为非常低,KPS评分评级为低,疼痛评分评级为低。不排除未来有高质量的临床试验纳入会得出新的结论。

图7 耳穴疗法联合药物治疗对患者用药量的影响

图8 耳穴疗法联合药物治疗对KPS评分的影响

Meta分析并不是真正意义上的疗效试验性研究,它仅仅是对现有研究资料进行系统、综合、定量的分析,不能取代大规模、多中心的随机对照试验对耳穴疗法联合药物对比药物治疗癌性疼痛有效性的循证过程。Meta分析的质量与所纳入的RCTs的质量密切相关,本研究纳入的11篇文献中,1篇为高质量研究,其余均为低质量研究,从而降低了Meta分析结果的真实性和可靠性,故该结论需谨慎对待。本研究纳入的11篇文献均以耳穴疗法联合药物作为干预措施,以单纯药物治疗作为对照措施。11篇文献在风险评估的6个方面均存在不同程度的质量问题,主要表现在分配隐藏、盲法缺失和实施偏倚。这些不足提示耳穴疗法联合药物治疗对比药物治疗癌性疼痛的随机对照试验今后还可以从以下方面改进。①分配隐藏方法的正确使用。部分文献分配隐藏方法不明,这要求今后研究中规范的使用分配隐藏方法,以获得高质量的研究文献。②癌性疼痛的疗效评价。从纳入的研究看,癌性疼痛疗效评价指标主要有疼痛缓解率等,但各研究中所采用的指标不尽相同,今后的研究中应尽可能探索和采用最能体现治疗癌性疼痛疗效的金指标,使评价标准统一、规范。③应注重对耳穴疗法与所联合药物剂量的研究探索,找出耳穴疗法联合药物治疗癌性疼痛的最佳方法,规范耳穴疗法联合药物治疗癌性疼痛的最佳方案。

总之,在今后的研究中应进一步提高耳穴疗法联合药物治疗癌性疼痛的研究方法学设计质量,实施高质量多中心的临床随机对照试验,以得到更准确可靠的、有利于指导临床实践的循证医学证据。

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